Регуляция апоптоза
Считается, что взаимодействие Fas с FasL вызывает апоптоз активированных Т-лимфоцитов, но оказывает антиапоптотическое действие на покоящиеся Т-клетки. Чем же обусловлена указанная двойственность эффекта взаимодействия Fas/FasL в регуляции апоптоза? Как было установлено в последние годы, при действии на активированные иммуноциты дополнительных стимулирующих факторов Fas/FasL-опосредованный апоптоз может отменяться. К таким стимулирующим воздействиям относятся активация лимфоцитов через рецепторы антигенного распознавания и через рецепторы к ростовым факторам (ИЛ-2, инсулин, эпидермальный и тромбоцитарный фактор роста, фактор роста нервов). Распознавание лимфоцитами адгезионных молекул (β1-интегрины) также может привести к отмене Fas/FasL-опосредованного апоптоза.
Отмена апоптоза в указанных случаях обусловлена накоплением протеинкиназы В внутри активированной клетки. Этот фермент блокирует как митохондриальные (блокада проапоптотического белка Bad путем его фосфорилирования), так и цитоплазматические механизмы апоптоза (блокада каспазного каскада путем активации антагониста каспазы 9).
Таким образом, выживание иммунокомпетентной клетки при развитии иммунной реакции обуславливается специфичным распознаванием антигена с ее стороны и воздействием активационного фона, сформированного в результате вовлечения компонентов врожденной резистентности (усиленная продукция факторов роста и адгезионных молекул).
Для полноценного антиапоптотического эффекта активированные Т-хелперы должны дополнительно получит и костимулирующие сигналы от антигенпрезентирующей клетки (АПК). Они состоят во взаимодействий молекулы CD28 Т-хелпера с CD80 или CD86 АПК. В случае такого взаимодействия Т-клетка существенно снижает экспрессию молекулы Fas, одновременно повышая продукцию цитоплазматического фактора с-FLIPs. Этот фактор является структурным аналогом каспазы 8, но лишен специфической функции указанного фермента. Поэтому, встраиваясь в каспазный каскад, с-FLIPs блокирует передачу проапоптотического сигнала, так как не способен активировать последующие каспазы.
см. Цитокины#Фактор некроза опухоли
Фактор некроза опухоли-α также способен оказывать двойственный эффект на активированные лимфоциты. С одной стороны, этот цитокин может активировать апоптоз иммунокомпетентных клеток, с другой — способствовать выживанию клеток-мишеней. В настоящее время считают, что антиапоптотический эффект фактора некроза опухоли-α связан с накоплением внутриклеточного посредника нуклеарного фактора кВ (NF-кВ). Таким образом, судьба клетки (выживание/апоптоз) зависит не только от внешних стимулов, но и от ее внутреннего состояния.
Другие рецепторы (DR3, TRAIL-R1 и TRAIL-R2) широко представлены на лейкоцитах, гепатоцитах, опухолевых клетках, обуславливая их чувствительность к цитотоксическому действию CD4+ Т-лимфоцитов, CD8+ Т-клеток, ЕК, моноцитов. При этом проапоптотическое действие клеток-эффекторов усиливается в результате предварительной активации интерферонами (α и β), а также через антигенраспознающие рецепторы.
Интерферон
см. Гуморальные факторы врожденного иммунитета#Интерферон
Семейство интерферонов оказывает существенное влияние на регуляцию апоптоза при вирусных и опухолевых заболеваниях. Так, γ-ИФН обладает селективным действием на вирус-инфицированные клетки, где снижает уровень активности NF-кВ, чем способствует их апоптотической гибели. Одновременно этот цитокин понижает уровень экспрессии рецепторов TRAIL-1 и TRAIL-2 на поверхности рядом расположенных, но неинфицированных клеток, способствуя их выживанию. α/β-ИФН усиливает цитотоксический потенциал Т-лимфоцитов по отношению к опухолевым клеткам. Это происходит путем повышения экспрессии молекул TRAIL, которые взаимодействуют с соответствующими рецепторами злокачественных клеток и вызывают их апоптоз. Материал с сайта http://wiki-med.com
В то же время в опухолевых клетках срабатывают защитные механизмы. Один из них состоит в экспрессии «рецепторов-ловушек» (TRAIL-R3 hTRAIL-R4), которые лишены доменов смерти. Поэтому при взаимодействии с соответствующими лигандами цитотоксических лимфоцитов они отнюдь не активируют апоптоз клеток-мишеней. Более того, атака со стороны цитотоксического лимфоцита способствует еще более активной пролиферации клетки-мишени, поскольку активация «рецепторов-ловушек» приводит к повышению продукции NF-кВ и антиапоптотического белка с-FLIP8.
Взаимодействие рецептора CD28 Т-хелперов с костимулирующими молекулами АПК (CD80 и CD86) приводит к отмене апоптоза активированной иммунокомпетентной клетки. Механизм этого феномена следующий: активация CD28 обуславливает снижение экспрессии молекулы Fas па мембране Т-хелпера и способствует повышению концентрации цитоплазматического белка c-FLIPs, оказывающего антиапоптотический эффект. Кроме этого, на поверхности Т-клетки появляются рецепторы к инсулиноподобному фактору роста, что усиливает пролиферацию, вызванную ИЛ-2.
Другие костимулирующие молекулы (CD30 и CD40) также оказывают антиапоптотическое действие на Т-хелперы.
fas зависимый апоптоз
регуляция апоптоза кратоко
fas апоптоз
wiki-med.com
путь регуляции апоптоза