Регуляция апоптоза

Считается, что взаимодействие Fas с FasL вызывает апоптоз активированных Т-лимфоцитов, но оказывает антиапоптотическое действие на покоящиеся Т-клетки. Чем же обусловлена указанная двойственность эффекта взаимодействия Fas/FasL в регуляции апоптоза? Как было ус­тановлено в последние годы, при действии на активированные иммуноциты дополнительных стимулирующих факторов Fas/FasL-опосредованный апоптоз может отменяться. К таким стимулирующим воздействиям относятся актива­ция лимфоцитов через рецепторы антигенного распознавания и через рецепто­ры к ростовым факторам (ИЛ-2, инсулин, эпидермальный и тромбоцитарный фактор роста, фактор роста нервов). Распознавание лимфоцитами адгезионных молекул (β₁-интегрины) также может привести к отмене Fas/FasL-опосредованного апоптоза.

Отмена апоптоза в указанных случаях обусловлена накоплением протеинкиназы В внутри активированной клетки. Этот фермент блокирует как мито­хондриальные (блокада проапоптотического белка Bad путем его фосфорили­рования), так и цитоплазматические механизмы апоптоза (блокада каспазного каскада путем активации антагониста каспазы 9).

Таким образом, выживание иммунокомпетентной клетки при развитии им­мунной реакции обуславливается специфичным распознаванием антигена с ее стороны и воздействием активационного фона, сформированного в результате вовлечения компонентов врожденной резистентности (усиленная продукция факторов роста и адгезионных молекул).

Для полноценного антиапоптотического эффекта активированные Т-хелперы должны дополнительно получит и костимулирующие сигналы от антигенпрезентирующей клетки (АПК). Они состоят во взаимодействий молекулы CD28 Т-хелпера с CD80 или CD86 АПК. В случае такого взаимодействия Т-клетка существенно снижает экспрессию молекулы Fas, одновременно по­вышая продукцию цитоплазматического фактора с-FLIP^s. Этот фактор являет­ся структурным аналогом каспазы 8, но лишен специфической функции ука­занного фермента. Поэтому, встраиваясь в каспазный каскад, с-FLIP^s блоки­рует передачу проапоптотического сигнала, так как не способен активировать последующие каспазы.

см. Цитокины#Фактор некроза опухоли

Фактор некроза опухоли-α также спосо­бен оказывать двойственный эффект на активированные лимфоциты. С одной стороны, этот цитокин может активировать апоптоз иммунокомпетентных клеток, с другой — способствовать выживанию клеток-мишеней. В настоящее время считают, что антиапоптотический эффект фактора некроза опухоли-α связан с накоплением внутриклеточного посредника нуклеарного фактора кВ (NF-кВ). Таким образом, судьба клетки (выживание/апоптоз) зависит не только от внешних стимулов, но и от ее внутреннего состояния.

Другие рецепторы (DR3, TRAIL-R₁ и TRAIL-R₂) широко представлены на лейкоцитах, гепатоцитах, опухолевых клетках, обуславливая их чувствительность к цитотоксическому действию CD4⁺ Т-лимфоцитов, CD8⁺ Т-клеток, ЕК, моноцитов. При этом проапоптотическое действие клеток-эффекторов усиливается в результате предва­рительной активации интерферонами (α и β), а также через антигенраспознающие рецепторы.

Интерферон

см. Гуморальные факторы врожденного иммунитета#Интерферон

Семейство интерферонов оказывает существенное влияние на регуляцию апоптоза при вирусных и опухолевых заболеваниях. Так, γ-ИФН обладает се­лективным действием на вирус-инфицированные клетки, где снижает уровень активности NF-кВ, чем способствует их апоптотической гибели. Одновремен­но этот цитокин понижает уровень экспрессии рецепторов TRAIL-1 и TRAIL-2 на поверхности рядом расположенных, но неинфицированных клеток, способ­ствуя их выживанию. α/β-ИФН усиливает цитотоксический потенциал Т-лим­фоцитов по отношению к опухолевым клеткам. Это происходит путем повы­шения экспрессии молекул TRAIL, которые взаимодействуют с соответствую­щими рецепторами злокачественных клеток и вызывают их апоптоз. Материал с сайта http://wiki-med.com

В то же время в опухолевых клетках срабатывают защитные механизмы. Один из них состоит в экспрессии «рецепторов-ловушек» (TRAIL-R₃ hTRAIL-R₄), которые лишены доменов смерти. Поэтому при взаимодействии с соответст­вующими лигандами цитотоксических лимфоцитов они отнюдь не активиру­ют апоптоз клеток-мишеней. Более того, атака со стороны цитотоксического лимфоцита способствует еще более активной пролиферации клетки-мишени, поскольку активация «рецепторов-ловушек» приводит к повышению продук­ции NF-кВ и антиапоптотического белка с-FLIP⁸.

Взаимодействие рецептора CD28 Т-хелперов с костимулирующими молекулами АПК (CD80 и CD86) приводит к отмене апоптоза активирован­ной иммунокомпетентной клетки. Механизм этого феномена следующий: активация CD28 обуславливает снижение экспрессии молекулы Fas па мембране Т-хелпера и способствует повышению концентрации цитоплазматического белка c-FLIP^s, оказывающего антиапоптотический эффект. Кроме этого, на поверхности Т-клетки появляются рецепторы к инсулиноподобному фактору роста, что усиливает пролиферацию, вызванную ИЛ-2.

Другие костимулирующие молекулы (CD30 и CD40) также оказывают антиапоптотическое действие на Т-хелперы.