Периферическая Т-клеточная толерантность
Механизмы периферической толерантности включают игнорирование наивными Т-клетками имеющихся аутоантигенов, непосредственное удаление аутореактивных Т-лимфоцитов, а также разные пути регулирования активности иммунокомпетентных клеток (рис. 36).
Игнорирование Т-лимфоцитов
Как указывалось ранее, часть аутореактивных Т-лимфоцитов поступает в периферическую кровь после созревания в тимусе. Тем не менее такие лимфоциты не могут сразу приступить к выполнению своих обязанностей, поскольку являются наивными — недостаточно компетентными в связи с тем, что никогда не встречались с антигенами. Поэтому такие Т-лимфоциты не поступают в ткани, где потенциально может находиться специфический аутоантиген, а мигрируют в периферические органы иммунной системы, где ожидают стимулирующих влияний со стороны антигенпрезентирующих клеток. Здесь аутореактивные клетки, лишенные стимулирующих влияний, остаются наивными до своей гибели. Таким образом, обеспечивается игнорирование аутоантигенов специфическими клонами аутореактивных Т-лимфоцитов. Активация таких Т-клеток возможна, если антигенпрезентирующая клетка экспрессирует пептид аутоантигена в составе молекулы HLA II класса. Это может происходить тогда, когда собственные клетки гибнут и их фрагменты фагоцитируются. Тем не менее в таком случае не происходит достаточной экспрессии на поверхности антигенпрезентирующих клеток так называемых костимулирующих молекул (в частности, компонентов В7-структуры — CD80 и CD86), поскольку их появление связано с активацией рецепторов шаблонного распознавания, которые, как известно, реагируют исключительно на экзогенные антигенные структуры — патогенсвязанные молекулярные шаблоны. В то же время в условиях инфекции, особенно хронической, возможна продолжительная активация рецепторов шаблонного распознавания молекулярными шаблонами патогена, и на фоне высокой экспрессии костимулирующих молекул определенные аутореактивные клетки получают достаточные активационные сигналы. Поэтому инфекционное воспаление часто сопровождается аутоиммунным компонентом, который исчезает практически сразу после стихания инфекции. Дело в том, что из-за отсутствия инфекционного возбудителя создаются такие уровни аутоантигена, которые ниже порога активации Т-хелперов, поскольку одновременно претерпевает естественную гибель лишь незначительное количество клеток. Кроме того, имеет значение снижение экспрессии костимулирующих молекул после элиминации патогенсвязанных молекулярных шаблонов. Вполне понятно, что поддержание допорогового уровня аутоантигенов во внутренней среде возможно в основном в случае их внутриклеточного расположения, ведь они скрыты от иммунного надзора. Аутоантигены, располагающиеся на поверхности клеток, вполне доступны распознаванию. В таком случае для предупреждения аутоиммунных реакций срабатывает следующий механизм: если уровень антигена очень высокий, происходит сворачивание иммунных реакций, направленных против этого антигена. Поскольку собственных клеток, которые содержат аутоантигены, чрезвычайно много, данный механизм является достаточно эффективным, Следует отметить, что экзогенные антигены всегда поступают в организм в ограниченном количестве. Даже если носитель антигена является живой системой, способной к самовоспроизведению, количество патогена будет ограничено за счет факторов врожденной резистентности. Тем не менее этот механизм имеет отрицательные последствия в случае возникновения опухолей. Новообразования, достигшие больших размеров, подвергаются значительно меньшему иммунному влиянию, нежели мелкие опухоли.
Чтобы не допустить транзиторных аутоиммунных атак, направленных на функционально значимые органы, к механизмам поддержания «невежества» аутореактивных Т-лимфоцитов приобщается изоляция аутоантигенов в забарьерных органах (головной и спинной мозг, ткани глаза, яичек). Поскольку неповрежденные гистогематический барьеры этих органов являются непроницаемыми для иммунокомпетентных клеток, поддерживается «невежество» соответствующих аутореактивных Т-хелперов и обеспечивается игнорирование ими имеющихся аутоантигенов Тем не менее такой, бесспорно, эффективный механизм также может иметь отрицательные последствия, поскольку он действенен лишь при сохраненное™ структуры биологических барьеров. В случае нарушения их проницаемости вполне возможна активация специфических клонов аутореактивных Т-клеток. Поскольку забарьерные аутоантигены неизвестны иммунной системе (их присутствие не учитывается при составлении «плана» обеспечения толерантности;, транзиторные аутоиммунные реакции против них, не говоря уже об аутоиммунных заболеваниях, протекают намного тяжелее, чем в других случаях.
Таким образом, аутореактивные Т-лимфоциты не приведут к болезни, если останутся «невеждами» до конца своего существования или будут уничтожены. В то же время поддержание иммунной наивности не всегда выгодно для организма. Так, некоторые патогены (в частности, папилломавирусы), имеющие высокий тропизм к периферическим тканям, также игнорируются иммунной системой. Это касается и микробов, при поражении которыми создастся низкий уровень антигенных субстанций.
Удаление аутореактивных Т-лимфоцитов
Как указывалось выше, презентация эндогенных пептидов без костимулирующих сигналов не активирует Т-лимфоциты, а приводит к их апоптозу. Другой механизм периферического уничтожения связан с недостатком факторов роста, которые должны активировать Т-клетки. Также гибель Т-лимфоцитов инициируется взаимодействием Таз-рецептора (CD95) и Fas-лиганда. Fas-рецептор индуцирует апоптоз в Fas-положительных клетках. Т-лимфоциты экспрессируют оба типа молекул на поверхности мембраны, поэтому они могут быть как индукторами апоптоза, так и клетками-мишенями. Данный механизм реализуется следующим образом: например, клетки передней камеры глаза экспрессируют Fas-лиганд, поэтому при поступлении в переднюю камеру глаза аутореактивных Т-лимфоцитов, являющихся СD95- положительными, происходит их апоптоз без повреждения ткани.
Регулирование Т-лимфоцитов
К механизмам регулирования активности и мм/некомпетентных клеток принадлежат анергия, запрещение, угнетение и отклонение.
Анергия Т-лимфоцитов
Это состояние своеобразной бездеятельности Т-лимфоцита после распознавания специфического антигена. Анергия развивается, если Т-клетка, встретившаяся со специфическим пептидом, не получает дополнительных костимулирующих сигналов от антигенпрезентирующих и других иммунокомпетентных клеток, которые свидетельствовали бы об экзогенном происхождении антигена. В таком случае не создается общий активационный фон, а значит, указанные Т-лимфоциты, находясь в функциональном одиночестве, остаются «безразличными» к антигенной стимуляции.
Т-хелперы, не продуцирующие интерлейкин-2 при взаимодействии с антигеном, называются анергическими. Интерлейкин-2 является мощным цитокином, синтезирующимся Т-хелперами в случае распознавания специфического антигена (в том числе аутоантигена) и обеспечивающим привлечение к иммунному ответу многих клеток, что создает активационный фон, крайне необходимый для разворачивания иммунных реакций. В случае анергии Т-лимфоцит хотя и осуществляет специфическое распознавание иммуногенного пептида, не испытывает надлежащей активации и не синтезирует интерлейкин-2, а потому не инициирует разворачивание иммунного ответа. Наоборот, Т-хелперы в подобном состоянии синтезируют интерлейкин-10, угнетающий активацию Т-клеток. За счет анергии аутореактивных Т-лимфоцитов поддерживается толерантность к большинству аутоантигенов. Материал с сайта http://wiki-med.com
Запрещение Т-лимфоцитов
Данный механизм связан с экспрессией молекулы CD152 на мембране Т-хелперов. CD152 имеет более высокое сродство с молекулами CD80 и CD86 антигенпрезентирующими клетками, чем CD28. Как известно, взаимодействие между CD28 и CD80 или CD86 создает мощный кости мутирующий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцита при взаимодействии его рецептора антигенного распознавания с комплексом пептид — молекула HLA II класса. Поскольку CD 152 обладает более высоким сродством с компонентами В7-структуры, наличие такой молекулы на поверхности Т-лимфоцита предупреждает реализацию костимулирующих влияний, то есть CD152 «запрещает» активацию Т-хелперов.
Угнетение Т-лимфоцитов
Трансгенные мыши, имеющие Т-клеточный рецептор к собственному миелину, как правило, здоровы, ведь аутореактивные лимфоциты не проходят через гематоэнцефалический барьер, не встречаются со специфическим антигеном, а потому остаются навсегда наивными (некомпетентными). В то же время энцефалит развивается после введения извне основного белка миелина с адъювантом (веществом, усиливающим иммунный ответ). Но через несколько недель возникает спонтанная ремиссия. Если эти трансгенные мыши были наследственно изменены и имели обедненный репертуар Т-лимфоцитов, энцефалит после иммунизации основным белком миелина не претерпевал спонтанную ремиссию, хотя на первый взгляд может показаться, что недостаток спектра Т-лимфоцитов приводит к ослаблению иммунного ответа. Данный феномен объясняют наличием среди Т-клеток лимфоцитов с фенотипом CD4+CD25+, имеющих супрессорную активность благодаря синтезу интерлейкина-10 (ИЛ-10) и трансформирующего фактора роста р (ТФР-р). Таким образом, даже в случае стимуляции аутореактивных Т-хелперов антигенпрезентирующими клетками конечный результат (активация или анергия) определяется функциональным состоянием супрессорной функции Т-лимфоцитов.
Иммунное отклонение как механизм поддержания толерантности основывается на антагонистическом взаимодействии Th 1 и Th 2 Развитие таких заболеваний, как сахарный диабет и болезнь Крона, опосредуемых аутореактивными Th 1, можно предупредить путем стимулирования аутоантигеном Th 2.
клетки клоны аутореактивных лимфоцитов
аутореактивные т-лимфоциты. клинические последствия.
аутореактивных лимфоцитов
анергия т лимфоцитов
аутореактивные лимфоциты