Апоптоз [Самоуничтожение клетки, Запрограммированная смерть]
Апоптоз — это генетически регулируемая программа клеточной гибели, которая имеет определенные морфологические критерии и биохимические маркеры. Эта программа очень важна для нормального развития многоклеточного организма, сохранения нормального числа полноценных и своевременного удаления поврежденных клеток.
Термин «апоптоз» (гр. аро — полное, ptosis — падение, утрата) предложил в 1972 году J. F. Kerr, заимствовав его у Гиппократа, назвавшего так осенний листопад.
Известно, что действие сильных повреждающих факторов вызывает некроз клетки. Гибель клетки в этом случае обусловлена избыточной внешней энергией (физической, химической или биологической), нарушающей ее внутриклеточный энергетический баланс и приводящей к потере структурной целостности.
В последние годы растет интерес к запрограммированной гибели клеток — апоптозу. Важно понимать, что фактор, вызывающий апоптоз, не обладает достаточной энергией для непосредственного повреждения клетки. Он лишь включает ее собственные механизмы самоуничтожения, т.е. апоптоз реализуется за счет внутренней энергии клетки и является таким же неотъемлемым свойством живого, как рост, пролиферация и размножение.
Возможности регуляции клеточной жизни всегда вызывали большой интерес биологов и врачей. Если процессы пролиферации являются достаточно изученными, то точка зрения на регуляцию разрушения (умирания) клеток пока еще не оформлена в окончательном виде в то же время при многих состояниях нарушения именно этой программы становятся определяющими для течения заболевания.
Апоптоз имеет четко выраженные и довольно хорошо изученные морфологические критерии: уменьшение размеров, сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета при сохранении целостности клеточной мембраны.
Апоптотические тельца
Когда процесс внутренней деградации завершен, клетка представляет собой совокупность фрагментов цитоплазмы, окруженных мембранами (т. н. апоптотические тельца). Изоляция внутриклеточного содержимого элементами цитолеммы является главной причиной отсутствия асептического воспаления при апоптозе. Таким образом, гибель клетки путем апоптоза (в отличие от некротической) переносится организмом относительно «безболезненно». В последующем апоптотические тельца фагоцитируются макрофагами, где макромолекулы погибшей клетки расщепляются до мономеров.
Сегодня установлено множество факторов, способных индуцировать апоптоз клетки. С другой стороны, некоторые воздействия могут повысить устойчивость к запрограммированной гибели (табл. 1).
I. Ингибиторы апоптоза |
Физиологические ингибиторы |
|
Гены вирусов |
|
Фармакологические агенты |
|
II. Индукторы апоптоза |
Физиологические активаторы |
|
Агенты, вызывающие повреждение |
|
Агенты, связанные с лечением каких-либо заболеваний |
|
Токсины |
|
В иммунной системе апоптоз выполняет по крайней мере две функции. Во-первых, апоптоз это эффекторный механизм иммунных реакций. Вторая функция апоптоза — регуляция иммунного ответа.
Эффекторный механизм иммунных реакций
Регуляция иммунного ответа
Апоптоз иммунокомпетентных клеток является неотъемлемым компонентом иммунных реакций. Установлено, что селекция антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов сопровождается массовой гибелью активированных, но антигеннеспецифических лимфоцитов. С другой стороны, результатом иммунного ответа является накопление избыточного количества антигенспецифических Т- и В-клеток, что ведет к нарушению генетически детерминированного баланса клеток макроорганизма. Выравнивание клеточного баланса после удаления патогена обусловлено именно запрограммированной гибелью большей части антигенспецифических лимфоцитов.
Цитоплазматический апоптоз
Как уже указывалось, апоптоз является внутренним свойством клетки, своеобразной ее реакцией на различные внешние раздражители. Поэтому неудивительно, что в любой клетке человеческого организма функционирует целая система цитоплазматического апоптоза (рис. 32), Информация о структуре компонентов этой системы содержится в геноме и передается от поколения к поколению. Указанную систему цитоплазматического апоптоза условно можно разделить на три части. Первая — это совокупность мембранных рецепторов, способных воспринимать проапоптотические сигналы из внутренней среды организма. Вторая — это комплекс цитоплазматических посредников, передающих воспринятый рецептором сигнал внутрь клетки к эффекторному звену. Третья — это эффекторное звено апоптоза, т.е. те компоненты, активация которых приводит к непосредственной гибели клетки.
Рецепторы апоптоза
Сегодня открыт целый ряд рецепторов, воспринимающих проапоптотические сигналы. Это Fas (CD95), TNF-R1 (рецептор 1-го типа к ФНО-α), DR3 (WS1-1), DR4 (TRAIL-рецептор 1), DR5 (1 RAIL-рецептор 2), DR6. Хотя указанные рецепторы приводят к одному и тому же биологическому эффекту, они относятся к разным семействам и поэтому отличаются по структуре. Так, Fas и TNF-R принадлежат к семейству рецепторов к ФF10, а молекулы DR — к антигенам гистосовместимости. Общность их биологического действия обусловлена природой молекул, связанных с цитоплазматической частью рецептора. Такие молекулы получили название доменов смерти Именно они и приводят к активации апоптоза. Наиболее изученными доменами смерти являются молекулы FADD и TRADD.
Ферменты апоптоза
Цитоплазматическими посредниками в системе апоптоза являются специальные ферменты, каспазы. Каспазы способны к последовательной активации друг друга, поэтому образуют своеобразный внутриклеточный каскад, включаемый доменами смерти. Домены смерти находятся на внутренней поверхности цитолеммы в неактивном состоянии. При активации рецептора, с которым функционально связан тот или иной домен, происходит изменение конформации обеих структур. Вследствие этого высвобождается активный центр домена, и он приобретает возможность взаимодействовать с каспазой 8 — инициатором всего каспазного каскада. Конечным компонентом этого каскада является каспаза 7. Именно этот фермент активирует латентную эндонуклеазу, оказывающую непосредственный повреждающий эффект на генетический материал клетки (разрывает ДНК в межнуклеосомных участках). Таким образом, эффекторным звеном системы апоптоза является латентная эндонуклеаза.
Митохондриальный апоптоз
Кроме цитоплазматических, в клетке содержится комплекс митохондриальных посредников апоптоза. Известно, что разрушение митохондриального аппарата приводит к неминуемой гибели клетки, поскольку последняя лишена энергетического обеспечения Для предотвращения некроза при повреждении митохондрий активируются указанные белки, обуславливающие более экономную апоптотическую гибель нежизнеспособной клетки. Таким образом, каскад апоптоза может реализовываться как по цитоплазматическому, так и по митохондриальному пути.
современные молекулярно-клеточные методы исследования.
фактор роста лимфоцитов вики
значение апоптоза в развитие лимфоцитов и в имунном ответе
механизм апоптоза кратко
внутриклеточная система самоуничтожения путем апоптоза