Апоптоз [Самоуничтожение клетки, Запрограммированная смерть]

Загрузка...
Основная статья: Регуляция иммунного ответа

Апоптоз — это генетически регулируемая программа клеточной гибели, которая имеет определенные морфологические критерии и биохимические маркеры. Эта программа очень важна для нормального развития многоклеточного орга­низма, сохранения нормального числа полноценных и своевременного удале­ния поврежденных клеток.

Термин «апоптоз» (гр. аро — полное, ptosis — падение, утрата) предложил в 1972 году J. F. Kerr, заимствовав его у Гиппократа, назвавшего так осенний листопад.

Известно, что действие сильных повреждающих факторов вызывает некроз клетки. Гибель клетки в этом случае обусловлена избыточной внешней энер­гией (физической, химической или биологической), нарушающей ее внут­риклеточный энергетический баланс и приводящей к потере структурной целостности.

В последние годы растет интерес к запрограммированной гибели клеток — апоптозу. Важно понимать, что фактор, вызывающий апоп­тоз, не обладает достаточной энергией для непосредственного повреждения клетки. Он лишь включает ее собственные механизмы самоуничтожения, т.е. апоптоз реализуется за счет внутренней энергии клетки и является таким же неотъемлемым свойством живого, как рост, пролиферация и размножение.

Возможности регуляции клеточной жизни всегда вызывали большой ин­терес биологов и врачей. Если процессы пролиферации являются достаточно изученными, то точка зрения на регуляцию разрушения (умирания) клеток пока еще не оформлена в окончательном виде в то же время при многих со­стояниях нарушения именно этой программы становятся определяющими для течения заболевания.

Морфология апоптоза

Апоптоз имеет четко выраженные и довольно хорошо изученные морфоло­гические критерии: уменьшение размеров, сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета при сохранении целостности клеточной мембраны.

Апоптотические тельца

Когда процесс внутренней деградации завершен, клетка представляет собой совокупность фрагментов цитоплазмы, окруженных мембранами (т. н. апоптотические тельца). Изоляция внутриклеточного содержимого элементами цито­леммы является главной причиной отсутствия асептического воспаления при апоптозе. Таким образом, гибель клетки путем апоптоза (в отличие от некроти­ческой) переносится организмом относительно «безболезненно». В последую­щем апоптотические тельца фагоцитируются макрофагами, где макромолеку­лы погибшей клетки расщепляются до мономеров.

Факторы апоптоза

Сегодня установлено множество факторов, способных индуцировать апо­птоз клетки. С другой стороны, некоторые воздействия могут повысить устой­чивость к запрограммированной гибели (табл. 1).

Таблица №1. Физиологические и фармакологические факторы апоптоза

I. Ингибиторы апоптоза

Физиологические ингибиторы

  • факторы роста
  • экстраклеточный матрикс
  • лиганд CD40
  • нейтральные аминокислоты
  • цинк
  • андрогены
  • эстрогены
  • ИЛ-2, -3, -4, -10
  • α -интерферон

Гены вирусов

  • Е1В аденовируса
  • р35 бакуловируса
  • LAP бакуловируса
  • CrvA вируса коровьей оспы
  • BHRF1, LMP1 вируса Эпштейна-Барр
  • LVW5 вируса африканской свиной лихорадки
  • 1 34.5 антиген вируса герпеса

Фармакологические агенты

  • ингибиторы кальпаина
  • ингибиторы цистеиновых протеаз
  • индукторы опухолей: форболовые эфиры, фенобарбитал, α-гексохлороциклогексан
  • хелаторы кальция и антиоксиданты

II. Индукторы апоптоза

Физиологические активаторы

  • семейство ФНО: ФНО-α, Fas
  • трансформирующий фактор роста β
  • нейротрансмиттеры: глутамин, дофамин, N-метил-d-аспартат
  • устранение ростовых факторов
  • потеря контакта с матриксом
  • кальций
  • глюкокортикоиды
  • ИЛ-1, -10
  • γ-интерферон

Агенты, вызывающие повреждение

  • воздействие температуры
  • вирусная инфекция
  • бактериальные токсины
  • онкогены туе, rel, EJA
  • оксиданты
  • свободные радикалы
  • антиметаболиты

Агенты, связанные с лечением каких-либо заболеваний

  • химиопрепараты: цисплатина, доксорубицин, блеомицин, метотрексат, винкристин и др.
  • ионизирующее излучение
  • УФ-излучение

Токсины

  • этанол
  • β-амилоидный пептид Материал с сайта http://wiki-med.com
Загрузка...

Функции апоптоза

В иммунной системе апоптоз выполняет по крайней мере две функции. Во-первых, апоптоз это эффекторный механизм иммунных реакций. Вторая функция апоптоза — регуляция иммунного ответа.

Эффекторный механизм иммунных реакций

см. Клеточная цитотоксичность

Регуляция иммунного ответа

Апоптоз иммунокомпетентных клеток является неотъемлемым компонен­том иммунных реакций. Установлено, что селекция антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов сопровождается массовой гибелью активированных, но антигеннеспецифических лимфоцитов. С другой стороны, результатом иммун­ного ответа является накопление избыточного количества антигенспецифических Т- и В-клеток, что ведет к нарушению генетически детерминированного баланса клеток макроорганизма. Выравнивание клеточного баланса после уда­ления патогена обусловлено именно запрограммированной гибелью большей части антигенспецифических лимфоцитов.

Механизмы апоптоза

Цитоплазматический апоптоз

Как уже указывалось, апоптоз является внутренним свойством клетки, свое­образной ее реакцией на различные внешние раздражители. Поэтому неуди­вительно, что в любой клетке человеческого организма функционирует целая система цитоплазматического апоптоза (рис. 32), Информация о структуре компонентов этой систе­мы содержится в геноме и передается от поколения к поколению. Указанную систему цитоплазматического апоптоза условно можно разделить на три части. Первая — это совокупность мембранных рецепторов, способных воспринимать проапоптотические сигналы из внутренней среды организма. Вторая — это комплекс цитоплазматических посредников, передающих воспринятый рецептором сигнал внутрь клетки к эффекторному звену. Третья — это эффекторное звено апоптоза, т.е. те компонен­ты, активация которых приводит к непосредственной гибели клетки.

Рецепторы апоптоза

Сегодня открыт целый ряд рецепторов, воспринимающих проапоптотические сигналы. Это Fas (CD95), TNF-R1 (рецептор 1-го типа к ФНО-α), DR3 (WS1-1), DR4 (TRAIL-рецептор 1), DR5 (1 RAIL-рецептор 2), DR6. Хотя указанные ре­цепторы приводят к одному и тому же биологическому эффекту, они относятся к разным семействам и поэтому отличаются по структуре. Так, Fas и TNF-R при­надлежат к семейству рецепторов к ФF10, а молекулы DR — к антигенам гис­тосовместимости. Общность их биологического действия обусловлена природой молекул, связанных с цитоплазматической частью рецептора. Такие молекулы по­лучили название доменов смерти Именно они и приводят к активации апоптоза. Наиболее изученными доменами смерти являются молекулы FADD и TRADD.

Ферменты апоптоза

Цитоплазматическими посредниками в системе апоптоза являются специ­альные ферменты, каспазы. Каспазы способны к последовательной активации друг друга, поэтому образуют своеобразный внутриклеточный каскад, включа­емый доменами смерти. Домены смерти находятся на внутренней поверхнос­ти цитолеммы в неактивном состоянии. При активации рецептора, с которым функционально связан тот или иной домен, происходит изменение конформа­ции обеих структур. Вследствие этого высвобождается активный центр домена, и он приобретает возможность взаимодействовать с каспазой 8 — инициатором всего каспазного каскада. Конечным компонентом этого каскада является каспаза 7. Именно этот фермент активирует латентную эндонуклеазу, оказывающую непосредственный повреждающий эффект на генетический материал клетки (разрывает ДНК в межнуклеосомных участках). Таким образом, эффекторным звеном системы апоптоза является латентная эндонуклеаза.

Митохондриальный апоптоз

Кроме цитоплазматических, в клетке содержится ком­плекс митохондриальных посредников апоптоза. Известно, что разрушение митохондриального аппарата приводит к неминуемой гибели клетки, посколь­ку последняя лишена энергетического обеспечения Для предотвращения не­кроза при повреждении митохондрий активируются указанные белки, обус­лавливающие более экономную апоптотическую гибель нежизнеспособной клетки. Таким образом, каскад апоптоза может реализовываться как по цито­плазматическому, так и по митохондриальному пути.

Апоптоз лимфоцитов

см. Апоптоз лимфоцитов

Нарушение апоптоза

см. Патологический апоптоз

Регуляция апоптоза

см. Регуляция апоптоза

На этой странице материал по темам:
  • wiki-med.com

  • апоптоз лимфоцитов

Материал с сайта http://Wiki-Med.com