Периферическая Т-клеточная толерантность

Механизмы периферической толерантности включают игнорирование наив­ными Т-клетками имеющихся аутоантигенов, непосредственное удаление аутореактивных Т-лимфоцитов, а также разные пути регулирования активности иммунокомпетентных клеток (рис. 36).

Игнорирование Т-лимфоцитов

Как указывалось ранее, часть аутореактивных Т-лимфоцитов поступает в периферическую кровь после созревания в тимусе. Тем не менее такие лимфоциты не могут сразу приступить к выполнению своих обязаннос­тей, поскольку являются наивными — недостаточно компетентными в связи с тем, что никогда не встречались с антигенами. Поэтому такие Т-лимфоциты не поступают в ткани, где потенциально может находиться специфичес­кий аутоантиген, а мигрируют в периферические органы иммунной системы, где ожидают стимулирующих влияний со стороны антигенпрезентирующих клеток. Здесь аутореактивные клетки, лишенные стимулирующих влияний, остаются наивными до своей гибели. Таким образом, обеспечивается игно­рирование аутоантигенов специфическими клонами аутореактивных Т-лим­фоцитов. Активация таких Т-клеток возможна, если антигенпрезентирующая клетка экспрессирует пептид аутоантигена в составе молекулы HLA II класса. Это может происходить тогда, когда собственные клетки гибнут и их фрагмен­ты фагоцитируются. Тем не менее в таком случае не происходит достаточной экспрессии на поверхности антигенпрезентирующих клеток так называемых костимулирующих молекул (в частности, компонентов В7-структуры — CD80 и CD86), поскольку их появление связано с активацией рецепторов шаблон­ного распознавания, которые, как известно, реагируют исключительно на экзо­генные антигенные структуры — патогенсвязанные молекулярные шаблоны. В то же время в условиях инфекции, особенно хронической, возможна про­должительная активация рецепторов шаблонного распознавания молекуляр­ными шаблонами патогена, и на фоне высокой экспрессии костимулирующих молекул определенные аутореактивные клетки получают достаточные актива­ционные сигналы. Поэтому инфекционное воспаление часто сопровождает­ся аутоиммунным компонентом, который исчезает практически сразу после стихания инфекции. Дело в том, что из-за отсутствия инфекционного воз­будителя создаются такие уровни аутоантигена, которые ниже порога актива­ции Т-хелперов, поскольку одновременно претерпевает естественную гибель лишь незначительное количество клеток. Кроме того, имеет значение сниже­ние экспрессии костимулирующих молекул после элиминации патогенсвязанных молекулярных шаблонов. Вполне понятно, что поддержание допорогового уровня аутоантигенов во внутренней среде возможно в основном в случае их внутриклеточного расположения, ведь они скрыты от иммунного надзора. Аутоантигены, располагающиеся на поверхности клеток, вполне доступны распознаванию. В таком случае для предупреждения аутоиммунных реакций срабатывает следующий механизм: если уровень антигена очень высокий, про­исходит сворачивание иммунных реакций, направленных против этого антигена. Поскольку собственных клеток, которые содержат аутоантигены, чрезвычайно много, данный механизм является достаточно эффективным, Следует отме­тить, что экзогенные антигены всегда поступают в организм в ограниченном количестве. Даже если носитель антигена является живой системой, способной к самовоспроизведению, количество патогена будет ограничено за счет факто­ров врожденной резистентности. Тем не менее этот механизм имеет отрица­тельные последствия в случае возникновения опухолей. Новообразования, достигшие больших размеров, подвергаются значительно меньшему иммунному влиянию, нежели мелкие опухоли.

Чтобы не допустить транзиторных аутоиммунных атак, направленных на функционально значимые органы, к механизмам поддержания «невежества» аутореактивных Т-лимфоцитов приобщается изоляция аутоантигенов в забарьерных органах (головной и спинной мозг, ткани глаза, яичек). Поскольку не­поврежденные гистогематический барьеры этих органов являются непрони­цаемыми для иммунокомпетентных клеток, поддерживается «невежество» со­ответствующих аутореактивных Т-хелперов и обеспечивается игнорирование ими имеющихся аутоантигенов Тем не менее такой, бесспорно, эффективный механизм также может иметь отрицательные последствия, поскольку он действенен лишь при сохраненное™ структуры биологических барьеров. В слу­чае нарушения их проницаемости вполне возможна активация специфических клонов аутореактивных Т-клеток. Поскольку забарьерные аутоантигены неиз­вестны иммунной системе (их присутствие не учитывается при составлении «плана» обеспечения толерантности;, транзиторные аутоиммунные реакции против них, не говоря уже об аутоиммунных заболеваниях, протекают намного тяжелее, чем в других случаях.

Таким образом, аутореактивные Т-лимфоциты не приведут к болезни, если останутся «невеждами» до конца своего существования или будут уничтожены. В то же время поддержание иммунной наивности не всегда выгодно для ор­ганизма. Так, некоторые патогены (в частности, папилломавирусы), имеющие высокий тропизм к периферическим тканям, также игнорируются иммунной системой. Это касается и микробов, при поражении которыми создастся низ­кий уровень антигенных субстанций.

Удаление аутореактивных Т-лимфоцитов

Как указывалось выше, презентация эндогенных пептидов без костимулирующих сигналов не акти­вирует Т-лимфоциты, а приводит к их апоптозу. Другой механизм перифери­ческого уничтожения связан с недостатком факторов роста, которые должны активировать Т-клетки. Также гибель Т-лимфоцитов инициируется взаимо­действием Таз-рецептора (CD95) и Fas-лиганда. Fas-ре­цептор индуцирует апоптоз в Fas-положительных клетках. Т-лимфоциты экс­прессируют оба типа молекул на поверхности мембраны, поэтому они могут быть как индукторами апоптоза, так и клетками-мишенями. Данный меха­низм реализуется следующим образом: например, клетки передней камеры глаза экспрессируют Fas-лиганд, поэтому при поступлении в переднюю каме­ру глаза аутореактивных Т-лимфоцитов, являющихся СD95- положительными, происходит их апоптоз без повреждения ткани.

Регулирование Т-лимфоцитов

К механизмам регулирования активности и мм/некомпетент­ных клеток принадлежат анергия, запрещение, угнетение и отклонение.

Анергия Т-лимфоцитов

Это состояние своеобразной бездеятельности Т-лимфоцита после распознавания специфического антигена. Анергия развивается, если Т-клетка, встретившаяся со специфическим пептидом, не получает дополнительных ко­стимулирующих сигналов от антигенпрезентирующих и других иммунокомпетентных клеток, которые свидетельствовали бы об экзогенном происхождении антигена. В таком случае не создается общий активационный фон, а значит, указанные Т-лимфоциты, находясь в функциональном одиночестве, остаются «безразличными» к антигенной стимуляции.

Т-хелперы, не продуцирующие интерлейкин-2 при взаимодействии с анти­геном, называются анергическими. Интерлейкин-2 является мощным цитоки­ном, синтезирующимся Т-хелперами в случае распознавания специфического антигена (в том числе аутоантигена) и обеспечивающим привлечение к иммун­ному ответу многих клеток, что создает активационный фон, крайне необхо­димый для разворачивания иммунных реакций. В случае анергии Т-лимфоцит хотя и осуществляет специфическое распознавание иммуногенного пептида, не испытывает надлежащей активации и не синтезирует интерлейкин-2, а по­тому не инициирует разворачивание иммунного ответа. Наоборот, Т-хелперы в подобном состоянии синтезируют интерлейкин-10, угнетающий активацию Т-клеток. За счет анергии аутореактивных Т-лимфоцитов поддерживается то­лерантность к большинству аутоантигенов. Материал с сайта http://wiki-med.com

Запрещение Т-лимфоцитов

Данный механизм связан с экспрессией молекулы CD152 на мембране Т-хелперов. CD152 имеет более высокое сродство с молекулами CD80 и CD86 антигенпрезентирующими клетками, чем CD28. Как известно, взаимодействие между CD28 и CD80 или CD86 создает мощный кости мутиру­ющий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцита при взаимодействии его рецептора антигенного распознавания с комплексом пептид — молекула HLA II класса. Поскольку CD 152 обладает более высоким сродством с компо­нентами В7-структуры, наличие такой молекулы на поверхности Т-лимфоцита предупреждает реализацию костимулирующих влияний, то есть CD152 «запре­щает» активацию Т-хелперов.

Угнетение Т-лимфоцитов

Трансгенные мыши, имеющие Т-клеточный рецептор к собст­венному миелину, как правило, здоровы, ведь аутореактивные лимфоциты не проходят через гематоэнцефалический барьер, не встречаются со специфи­ческим антигеном, а потому остаются навсегда наивными (некомпетентными). В то же время энцефалит развивается после введения извне основного белка миелина с адъювантом (веществом, усиливающим иммунный ответ). Но че­рез несколько недель возникает спонтанная ремиссия. Если эти трансгенные мыши были наследственно изменены и имели обедненный репертуар Т-лимфоцитов, энцефалит после иммунизации основным белком миелина не пре­терпевал спонтанную ремиссию, хотя на первый взгляд может показаться, что недостаток спектра Т-лимфоцитов приводит к ослаблению иммунного ответа. Данный феномен объясняют наличием среди Т-клеток лимфоцитов с феноти­пом CD4⁺CD25⁺, имеющих супрессорную активность благодаря синтезу интер­лейкина-10 (ИЛ-10) и трансформирующего фактора роста р (ТФР-р). Таким образом, даже в случае стимуляции аутореактивных Т-хелперов антигенпрезентирующими клетками конечный результат (активация или анергия) определяется функциональным состоянием супрессорной функции Т-лимфоцитов.

Иммунное отклонение как механизм поддержания толерантности основыва­ется на антагонистическом взаимодействии Th 1 и Th 2 Развитие таких заболеваний, как сахарный диабет и болезнь Крона, опосредуемых аутореактив­ными Th 1, можно предупредить путем стимулирования аутоантигеном Th 2.