Клеточная цитотоксичность [СКОЦ]

Спонтанная клеточно-опосредованная цитотоксичность обеспечивается естественными киллерами (ЕК). Они содержат поверхностные киллинг-активирующие рецепторы, относящиеся к классу лек­тинов. В связи с этим ЕК распознают остатки мембранных углеводов на клет­ках-мишенях. Поскольку подобные молекулы являются «вездесущими», ЕК готовы проявить цитотоксичность практически к любой клетке организма. Для предупреждения аутоагрессии естественные киллеры снабжены киллинг-ингибирующими рецепторами, которые распознают молекулы HLA I, причем только те разновидности, которые свойственны данному организму. Актива­ция киллинг-ингибирующих рецепторов приводит к отмене цитотоксическо­го эффекта. Таким образом, ЕК разрушает клетку в случае нарушенной экс­прессии молекул гистосовместимости I класса. Такие изменения часто проис­ходят в вирус-инфицированных или опухолевых клетках для предотвращения атаки со стороны Т-киллеров, которые рестриктированы по HLA I. В этом случае в работу вступают ЕК и разрушают измененные клетки.

Некроз

Собственно эффекторный механизм состоит в высвобождении мономеров перфорина, которые полимеризуются в мембране клетки-мишени в присутст­вии ионов Са²⁺, образуя тем самым стабильный трансмембранный канал. Ци­топлазма любой клетки является гиперосмолярной по сравнению с тканевой жидкостью, поэтому внеклеточная вода устремляется через перфориновые от­верстия внутрь клетки, что приводит к прогрессирующему нарастанию внут­риклеточного давления и последующему разрыву клетки. Этот механизм на­зывается осмотическим лизисом и по природе своей является некрозом. Следует отметить, что осмотический лизис не самый приемлемый для организма спо­соб уничтожения измененных клеток. Дело в том, что фрагменты погибших клеток вызывают развитие асептического воспаления, которое при массив­ном цитолизе приводит к гипертермии и появлению признаков интоксикации. С другой стороны, клетки-мишени активно сопротивляются осмотическому лизису. Так, ими осуществляется эндоцитоз тех участков мембраны, в которых вмонтированы перфориновые каналы. За счет этого происходит восстановле­ние целостности фосфолипидного бислоя цитолеммы и нивелируется перфориновый механизм повреждения.

Апоптоз

см. Апоптоз Материал с сайта http://wiki-med.com

Поэтому естественные киллеры располагают другим эффекторным механиз­мом, который реализуется параллельно с осмотическим лизисом. Он состоит в том, что через образованные поры вводят специальные ферменты — гранзи­мы, активирующие цитоплазматический каспазный каскад, что приводит к де­струкции ДНК латентными эндонуклеазами. Если клетка-мишень совершает эндоцитоз фрагментов мембраны с порами, этим она только усугубляет свое положение, поскольку обеспечивает транспорт гранзимов вглубь цитоплаз­мы, где содержатся каспазы. По природе своей этот механизм гибели является апоптозом и реализуется за счет ресурсов самой скомпрометированной клетки. Когда такая клетка погибнет, причинный естественный киллер может оказаться уже в другом месте, проявляя цитотоксический эффект по отно­шению к новой мишени. В результате апоптотической гибели не развивается асептическое воспаление, так как образующиеся фрагменты клеток окружают­ся мембранами. Это бесспорное преимущество апоптотического киллинга. Не­достатком его является зависимость от свойств самой клетки-мишени, так как, выделяя гранзимы, ЕК «полагается» на сохранность системы апоптоза в ней. Известно, что зачастую злокачественная трансформация как раз и происходит в результате сбоев в программе самоликвидации клетки. Таким образом, каж­дый из механизмов (апоптоз и некроз) имеет свои недостатки, но их сочетание значительно повышает эффективность киллинга.