Апоптоз лимфоцитов

Покоя­щиеся CD3⁺ Т-лимфоциты для поддержания собственной жизнедеятельности требуют постоянного контакта с комплексами HLA — пептид аутоантигенов на поверхности клеток микроокружения. Кроме этого, выживать Т-лимфоцитам «помогают» цитокины (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7 и ИЛ-12). Благодаря указанным влияниям неактивные лимфоциты характеризуются относительно высоким уровнем экспрессии антиапоптотического белка bcl-2 и низкой экспрессией молекул Fas и рецепторов к фактору некроза опухоли α. Таким образом, по­коящиеся Т-клетки являются достаточно резистентными к запрограммиро­ванной гибели. Но стоит таким клеткам активироваться, как их готовность к апоптозу возрастает в десятки раз. Дело в том, что после специфической активации (с вовлечением антигенраспознающего рецептора) в цитоплазме Т-лимфоцитов резко снижается экспрессия белка bcl-2, а на мембране появ­ляется значительное количество молекул Fas и рецепторов к ФНО-α. Описанное явление имеет глубокий биологический смысл. Активированная клетка не только приобретает способность к усиленному делению, но и ста­новится более чувствительной к регуляторным влияниям, ограничивающим пролиферацию. С помощью этого механизма в организме поддерживается ста­бильное количество клеток и обеспечивается профилактика новообразований. Иными словами, любая активированная иммунокомпетентная клетка немину­емо гибнет, поскольку становится очень чувствительной к апоптозу. Реализа­ция запрограммированной гибели осуществляется как с помощью взаимодей­ствия Fas с FasL (мембран-ассоциированным или растворимым, отщепляемым от поверхности клеток-эффекторов металлопротеиназами), так и при действии ФНО-α, уровень которого значительно повышается практически при любом воспалении.

Возникает вопрос: если активированные Т-клетки гибнут, то каким образом осуществляется эффективный иммунный ответ? Дело в том, что при попадании чужеродных патогенов Т-лимфоциты получают дополнительные стимулы, вре­менно отменяющие реализацию запрограммированной гибели. К ним относятся сигналы от факторов роста (например, ИЛ-2), адгезионных молекул и костимуляторов. Как только патоген уничтожается, Т-клетки перестают получать подоб­ные сигналы и погибают путем апоптоза. Именно таким образом восстанавли­вается нормальное количество лейкоцитов после перенесенной инфекции.

Интерлейкин-2 является фактором роста Т-лимфоцитов. Благодаря этой функции цитокин должен усиливать апоптотическую гибель Т-клеток, так как повышает частоту их деления. Фактически же выходит, что при адекватной ан­тигенной нагрузке интерлейкин-2, наоборот, повышает стойкость лимфоцитов к запрог­раммированной гибели. Сегодня этот феномен объясняют теорией обратной связи в контроле апоптоза Т-клеток. Согласно этой теории интерлейкин-2 стартово по­вышает чувствительность Т-лимфоцитов к апоптозу. Дальнейшая судьба клет­ки зависит от уровня антигенного и костимулирующего воздействия. В случае отсутствия антигенной стимуляции уровень секретируемого интерлейкина-2 снижается, в результате чего Т-клетки подвергаются «пассивному» апоптозу, связанному с нехваткой указанного цитокина. Он обеспечивается митохондриальными механизмами запрограммированной гибели. Этот путь является нормальным механизмом ограничения иммунного ответа после гибели патогена. В случае избытка антигенного воздействия имеет место «активный» апоптоз Т-лимфо­цитов. Дело в том, что чрезмерная стимуляция антигенраспознающего рецеп­тора сопровождается такой же чрезмерной экспрессией рецепторов апоптоза (молекулы Fas и рецептора к ФНО-а). Поэтому пролиферативное действие ИЛ-2 не в состоянии перекрыть проапоптотические сигналы, поступающие в Т-клетку по указанным рецепторам. Механизм «активного» апоптоза обес­печивает ограничение гиперактивации антигенспецифического клона эффекторных клеток в случае массового представления антигена в организме (на­пример, при аутоиммунных реакциях, негативной селекции Т-клеток тимуса, реакции трансплантат против хозяина). Материал с сайта http://wiki-med.com

Чувстви­тельность лимфоцитов разных классов к апоптозу существенно отличается. Так, Т-клетки более чувствительны к апоптозу, нежели В-лимфоциты. Это объяс­няется следующим образом: активация рецептора антигенного распознавания Т-лимфоцита приводит к резкому повышению чувствительности клетки к за­программированной гибели; в то же время активация антигенраспознающего рецептора В-клеток обуславливает резистентность этих лимфоцитов к апоптозу. Указанные особенности имеют огромное значение в иммунном ответе. В орга­низме существует большое количество аутореактивных лимфоцитов, способных распознавать собственные антигены. Но аутоиммунные реакции не развивают­ся, поскольку Т-клетки, активировавшиеся после распознавания аутоантигена, гибнут путем апоптоза. Хотя активированные В-лимфоциты способны выжи­вать после взаимодействия со специфическим аутоантигеном, они не в состо­янии развивать иммунный ответ без поддержки со стороны Т-хелперов.

Т-хелперы 1-го типа более чувствительны к апоптозу, нежели Т-хелперы 2-го. Эта особенность также имеет свое объяснение. Поскольку Th 1 способс­твуют развитию эффекторных механизмов, повреждающих собственные клет­ки (например, вирус-инфицированные или опухолевые), необходим мощный регуляторный механизм, который ограничивал бы самоповреждение при гипе­рактивации указанных лимфоцитов.