Рецепторы врожденного иммунитета [Шаблонраспознающие]

Рецепторы врожденного иммунитета со­держатся на так называемых профессиональных аитигенпредставляющих клет­ках, к которым относятся дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты. При этом экспрессия таких рецепторов не является клональной. Это означает, что все рецепторные молекулы одного типа имеют идентичные свойства. Каждый клон иммунокомпетентных клеток несет антигенраспознающий рецептор уникальной структуры. Как только шаблонраспознающие рецепторы идентифицируют патогенсвязанный молекулярный шаблон, сразу же запускаются эффекторные механизмы, что объясняет высокую кинети­ку механизмов врожденной резистентности. Высокая скорость реагирования обусловлена совмещением распознающей клеткой функций клетки-эффек­тора (т.е, той клетки, которая непосредственно повреждает патоген). Напри­мер, макрофаг распознает патогенсвязанный молекулярный шаблон, благодаря чему активируется и мгновенно производит фагоцитоз распознанного патогена.

Функционально рецепторы шаблонного распознавания разделены на три класса: секреторные, клеточные и сигнальные.

Опсонины

Секреторные шаблонраспознаю­щие рецепторы функционируют в качестве опсонинов, связываясь с микроб­ными шаблонами и помечая их для последующего распознавания системой комплемента или фагоцитами. Следует отметить, что опсонинами называют своеобразные биологические «метки», которые, фиксируясь на различных объектах, облегчают их распознавание факторами врожденной резистент­ности. Наиболее известный секреторный рецептор шаблонного распознава­ния — маннозосвязывающий лектин (лектин — это белок, способный связывать углеводы), который синтезируется в печени и циркулирует в плазме крови в поиске патогенов. Этот белок относится к кальцийзависимому семейству лектинов и функционирует как компонент так называемой острофазовой ре­акции.

Рецепторы фагоцитов

Клеточные шаблонраспознающие рецепторы находятся на поверхности фагоцитов. Если такие рецепторы распознают патогенсвязанный молеку­лярный шаблон на микробной клетке, то они инициируют захват фагоци­том носителя такой шаблонной молекулы с формированием специфичес­кой эндоцитарной вакуоли — фагосомы. В последующем фагосома сливает­ся с лизосомой с образованием фаголизосомы, где и происходит деструкция патогена. В результате расщепления захваченного объекта пептиды патогена представляются в составе молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на поверхности макрофага (либо другой антигенпредставляющей клетки) для распознавания специфическими рецепторами иммунокомпетентных клеток.

Маннозосвязывающий лектин макрофага является его клеточным шаблонраспознающим рецептором. Этот белок распознает углеводы с высоким содер­жанием манноз, что характерно для поверхностных структур микроорганизмов, и обеспечивает их фагоцитоз макрофагами. Другой клеточный шаблонраспознающий рецептор макрофагов — фагоцитарный рецептор к липополисахаридам (рЛПС) — связывается со стенками бактериальных клеток, обильно содержа­щих липополисахаридные субстанции. В частности, этот рецептор использу­ется селезеночными и печеночными макрофагами для удаления микробных клеток из кровотока.

Toll-like-рецепторы (TLR)

Сигнальные шаблонраспознающие рецепторы при взаимодействии с шаб­лонами активируют внутриклеточные молекулярные каскады, стимулирую­щие экспрессию многих генов иммунного ответа, кодирующих структуру провоспалительных субстанций. К этой группе относятся Toll-like-рецепторы (TLR). Расшифрован сигнальным путь, запускающийся такими рецепторами при распознавании микробных липополисахаридов (рис. 1). Сегодня известно 14 разновидностей TLR антигенпрезентирующих клеток, способных распоз­навать шаблонные структуры микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибков), простейших, растений и даже собственного организма (табл. 1).

Цитоплазматический каскад, включаемый активированным TLR, может раз­ворачиваться как по MyD88-зависимому (см. рис. 1), так и по MyD88-независимому пути. MyD88 является белком, адаптирующим различные TLR к идентич­ному цитоплазматическому молекулярному каскаду, в связи с чем получил на­звание белка-адаптера. В первом случае (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR9) конечным результатом реализации каскада является высвобождение мощного провоспалительного посредника — нуклеарного фактора кВ, который обеспечивает синтез до иммунных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-12), стресс-белков, костимулируютцих молекул (CD80, CD86, CD40), хемокинов (в частности, ИЛ-8), антиапоптотических белков. При реализации MyD88-зависимого пути (TLR3 и TLR4) конечным результатом является синтез α / β -ИФН и костимулирующих молекул.

Таким образом, уже на уровне системы врожденной резистентности имеет место дифференциальный подход к типу ответа при разных формах патогенов. Так, при внеклеточных патогенах (бактерии) реализуется MyD88-зависимый путь активации клетки, а при внутриклеточной инфекции (вирусы) — MyD88- независимый.

Таблица 1. Тоll-like-рецепторы и соответствующие молекулярные шаблоны

Рецептор	Молекулярный шаблон	Носитель шаблона
TLR1	Триацил, липопептиды, растворимые факторы	Бактерии, в частности микобактерии и Neisseria meningitidis
TLR2	Липопротеины — липопептиды	Разнообразные патогены
	Пептидогликаны, липотейхоевые кислоты	Гр+бактерии
	Липоарабиноманнан, фенолрастворимый модулин	Микобактерии, Staphylococcus epidermidis
	Гликоинозитолфосфолипиды Порины	Trypanosoma cruzi Neisseria
	Атипичные липополисахариды Зимозан	Leptospira interrogans, Porphyromonas gingivalis Грибки
	Белки теплового шока 70 кД	Макроорганизм
TLR3	Двухспиральная РНК	Вирусы
TLR4	Липополисахариды Таксол	Гр-бактерии Растения
	Fusion-белок Envelope-протеин Белок теплового шока 60 кД	Респираторно-синцитиальный вирус Вирус опухоли молочной железы Chlamydia pneumonia
	Белок теплового шока 70 кД Фибронектин тип III Гиалуроновая кислота	Макроорганизм Материал с сайта http://wiki-med.com
	Гепаран сульфат Фибриноген	Макроорганизм
TLR5	Флагеллин	Бактерии
TLR6	Диациллипопептиды Липотейхоевые кислоты Зимозан	Микоплазмы Гр+бактерии Грибки
TLR7	Односпиральная РНК	Вирусы
TLR8	Односпиральная РНК	Вирусы
TLR9	CpG (цитозин — гуанозин фосфат), содержащие ДНК	Бактерии и вирусы
TLR10	Не установлены	Не установлены
TLR11	Не установлены	Уро патогенные бактерии