Главный комплекс гистосовместимости [ГКГС, Человеческий лейкоцитарный антиген]

Для реализации корректного иммунного ответа необходимо отличать «свое» от «чужого». Это свойство связано с системой генов, которые детерминируют синтез специфических для каждого организма молекул. Такие молекулы были открыты в конце 50-х годов прошлого века французским исследователем Жаном Доссе благодаря их способности вызывать реакцию отторжения трансплантата при пересадке ткани в пределах одного вида животных. Поэтому они были на­званы антигенами гистосовместимости, или трансплантационными антигенами. Поскольку у человека такие молекулы были впервые выявлены на лейкоцитах крови, система человеческих антигенов гистосовместимости получила название лейкоцитарных антигенов человека (Human Leukocyte Antigens), сокращенно — HLA. Соответствующий участок на 6-й хромосоме, где расположены гены, ко­дирующие антигены гистосовместимости, называется HLA-комплексом. У всех млекопитающих главный комплекс гистосовместимости называется MHC (англ. — Major Histocompatibility Complex).

Различают три класса генов главного комплекса гистосовместимости (рис. 25). Антигены HLA I и II классов отличаются по структуре., но в дальнейшем имеют разную судьбу.

I класс HLA

I класс включает локусы А, В, С, Е, О, F. Локусы А, В и С называются «клас­сическими», поскольку кодируют хорошо изученные антигены гистосовместимости. Классические антигены I класса размещены на поверхности всех клеток организма, кроме нитей трофобласта. Именно они свидетельствуют об организменной принадлежности клеток. Для генов I класса присущ огромный поли­морфизм. Так, локус А содержит 40 аллелей, В — 60 аллелей, а С — около 20. С этим связана беспрецедентная уникальность набора HLA у каждого человека.

Роль антигенов I класса, которые кодируются локусами Е, G и F, полностью не изучена. Известно, что на клетках трофобласта присутствуют молекулы, ко­дируемые только локусом G. Это считается одним из механизмов поддержания иммунной толерантности организма матери к антигенам фетоплацентарного комплекса.

Структура

Молекулы 1 класса состоят из одной тяжелой пели, которая содержит 3 до­мена, и одной легкой, образованной лишь одним доменом. При этом только тяжелая цепь имеет цитоплазматический участок и формирует пептидсвязывающую бороздку.

Синтез

Молекулы HLA I класса синтезируются на гранулярном эндоплазма­тическом ретикулуме.

HLA 1 поступа­ют в протеосомы, где пептиды, сформированные за счет деятельности LMP, загружаются в их пептидсвязывающую борозду молекулами-транспортерами (ТАР). После этого комплекс HLA-пептид по внутриклеточным коммуника­циям поступает в комплекс Гольджи и в везикулах, которые отшнуровываются от этой органеллы, перемещается в сторону внешней плазматической мемб­раны. Содержимое везикулы высвобождается наружу (экзоцитоз), а фрагмент мембраны, в который встроены новообразованные HLA I, входит в состав цитолеммы. Следует отметить, что пептиды для молекул гистосовместимости I класса всегда есть в наличии, поскольку формируются они из аутоантигенов, часть которых расщепляется LMP еще до начала выполнения своих функцио­нальных обязанностей в клетке.

II класс HLA

II класс содержит «классические» локусы DR, DQ, DP, кодирующие синтез соответствующих по названию молекул. Обычно антигены II класса находят­ся только на мембранах профессиональных антигенпрезентирующих клеток, к которым принадлежат дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты. Но под влиянием интерлейкина-2 и γ-интерферона они могут дополнительно по­являться и на других клетках (в частности, на Т-лимфоцитах и клетках эндотелия сосудов). Антигены II класса также довольно полиморфны, особенно кодируемые локусом DR. Кроме перечисленных «классических» локусов, ге­ны II класса включают еще 3 других — LMP (Large multifunctional proteasa, большая многофункциональная протеаза), ТАР (Transporter for antigen presentation, транспортер для антигенной презентации; и локус DM. Локусы LMP кодируют протеазы, осуществляющие «разрезание» макромолекулы антигена и опреде­ляющие тем самым размер образованных иммуногенных пептидов. Локус ТАР обеспечивает синтез транспортных белков, которые осуществляют доставку и «загрузку» таких иммуногенных пептидов в пептидсвязывающую бороздку молекулы HLA (в так называемый карман Беркмана). Интересно, что оба гена обслуживают синтез молекул HLA 1 класса. Локус DM кодирует синтез бел­ков, катализирующих замену «временного пептида» на специфический пептид, загружаемый в пептидсвязывающую бороздку HLA II класса в случае захвата антигенпрезентирующей клеткой антигена.

Структура

HLA II класса формируют две одинаковые по молекулярной массе цепи, каждая из которых имеет контакт с цитоплазмой и принимает учас­тие в формировании общей пептидсвязывающей борозды.

Синтез

Молекулы HLA II класса синтезируются на гранулярном эндоплазма­тическом ретикулуме.

Молекулы HLA II синтезируются в комплексе с так называемой инвариант­ной цепью, которая образует «временный пептид» (без пептида любая молеку­ла гистосовместимости нежизнеспособна). В дальнейшем образованный ком­плекс поступает в лизосомы, где разрушается гидролитическими ферментами, а сформированные мономеры используются для повторного синтеза HLA II. Так происходит до тех пор, пока антигенпрезентирующая клетка ( АПК) не за­хватит антиген. В таком случае образуется фаголизосома и именно сюда пос­тупает комплекс HLA II — временный пептид. Под влиянием активированных белков DM временный пептид оставляет молекулу гистосовместимости, а на его место загружается иммуногенный пептид, образованный путем процес­синга захваченного антигена. В дальнейшем фрагменты разрушенного антиге­на удаляются из клетки путем экзоцитоза. При этом мембрана экзоцитарной вакуоли, в которую встроены комплексы HLA II — иммуногенный пептид, сливается с цитолеммой и указанные комплексы оказываются на поверхности клетки. В таком состоянии АПК готова к осуществлению антигенной презен­тации. Материал с сайта http://wiki-med.com

Описанные постоянное разрушение и ресинтез молекул HLA II класса про­исходят в дендритных клетках. Хотя последние тратят энергию на, казалось бы, бессмысленную рециркуляцию HLA, они в любой момент времени пребывают в полной готовности к презентации антигена. Учитывая это, дендритные клет­ки можно сравнить с автомобилем с включенным мотором — следует лишь нажать на газ и он сразу же тронется. Макрофаги, в отличие от дендритных клеток, начинают синтез HLA II только после фагоцитоза объекта, поэто­му они более медленно включаются в процесс антигенной презентации. Сэкономленную энергию макрофаг использует для синтеза целого ряда белков, необходимых для выполнения эффекторных функций. Напомним, что макро­фаги совмещают функции антигенпрезентирующей клетки, фагоцита и клет­ки-эффектора в реакциях антителозависимой клеточно-опосредованной цито­токсичности.

III класс HLA

Гены III класса не кодируют собственно молекул гистосовместимости, но обуславливают синтез целого ряда эссенциальных биохимических структур, которые определяют метаболическую уникальность каждого организма и ин­дивидуальную активность факторов врожденной резистентности. В частности, они обеспечивают продукцию компонентов системы комплемента, цитохрома P45Q, принимающего участие в так называемом микросомальном окислении, а также белков теплового шока, факторов некроза опухоли и других молекул.

Все антигены гистосовместимости, содержащиеся на клетках конкретного человека, составляют его HLA-фенотип. Сегодня большинством лабораторий НLA-типирование проводится серологическим методом. По полученным дан­ным можно с точностью установить организменную принадлежность иссле­дуемых тканей. При этом имеет значение не только наличие, но и степень экспрессии HLA-антигенов на поверхности клеток. Она снижается в условиях многих неблагоприятных влияний на организм.

Установлено существование взаимосвязи между наличием некоторых генов в HLA-комплексе и склонностью к развитию различных заболеваний. Поэто­му по данным HLA-титрования можно установить риск возникновения оп­ределенных болезней у данного индивида.