Антителозависимая цитотоксичность [АЗКОЦ]

В случае антителозависимой цитотоксичности в роли эффекторных клеток выступают макрофаги, естественные киллеры и эозинофилы. Обсуждается участие нейтрофилов в данных реакциях. Известно, что все эти клетки могут вовлекаться в борьбу с патогеном первич­но, т. е. до вступления в действие иммунных факторов. Но в случае реакций антителозависимой цитотоксичности они активируются вторично — под влиянием Т-хелперов, причем макрофаги и естественные киллеры — Т-хелперов 1-го, а эозинофи­лы — Т-хелперов 2-го типа. Иммунокомпетентные клетки, образованные в ре­зультате реализации иммунного ответа, повторно «призывают» клетки врож­денной резистентности на борьбу с патогеном, вооружая их специфическим механизмом распознавания мишеней. В связи с этим такие клетки-эффекторы (макрофаги, естественные киллеры, эозинофилы) называются армированными, или рекрутированными.

см. Макрофаги

Синтезированные плазмоцитами специфические антитела при избиратель­ном связывании с антигенными детерминантами патогена «визуализируют» их для клеток врожденной резистентности. По сути, происходит своеобразная трансформация уникального спектра специфических микробных антигенов, недоступных для распознавания макрофагами, в набор стандартных Fc-участков собственных антител, к которым макрофаги имеют достаточное количест­во соответствующих рецепторов. Получается, что макрофаг, распознавая одни лишь Fc-фрагменты антител, стабильные по своей структуре, узнает весь ар­сенал поверхностных антигенов патогена, каким бы разнообразным и измен­чивым он ни был. После идентификации мишени под влиянием цитокинов Т-хелперов 1-го типа (в первую очередь γ-интерферона) макрофаг активируется и секретирует факторы агрессии. Роль γ-интерферона состоит в увеличении активности NO-синтазы армированного макрофага, что приводит к повыше­нию цитотоксического потенциала эффекторной клетки, а также в усилении экспрессии Fc-рецепторов, что обуславливает более эффективное распознава­ние мишеней. К основным факторам агрессии макрофага относятся: ФНО-α, а также свободные радикалы — активные метаболиты кислорода (¹О₂, ОН, H₂O₂, OCl^-) и оксид азота (NO). Высвобожденные свободные радикалы об­ладают мощным деструктивным действием не только на пораженные клетки (например, опухолевые или содержащие внутриклеточных паразитов), но и на внеклеточные формы патогенов. ФНО-α индуцирует апоптоз клетки-мишени при взаимодействии с мембранным белком р55, а также инициирует образо­вание свободных радикалов в митохондриях, что нарушает ее энергетическое обеспечение и приводит к некрозу.

Гранулемы

Когда макрофагам не удается нейтрализовать патоген, они сливаются между собой, образуя гигантские клетки (например, клетки Пирогова— Лангханса при туберкулезе). При этом реализуется альтернативный путь обезвреживания пато­гена — его изоляция путем формирования гранулемы.

Строение гранулемы

В центре гранулемы, как правило, содержится тканевой детрит (результат действия свободных радикалов и протеолитических ферментов макрофагов), а также гигантские клетки, в ко­торых и находится резистентный патоген. Ближе к периферии располагаются эпителиоидные клетки (предшественники гигантских), а совсем на периферии — недавно мигрировавшие макрофаги, а также Т-хелперы I-го типа, вырабатыва­ющие цитокины для активации макрофагов гранулемы. Гранулемы также могут содержать плазмоциты, пополняющие пул антител, необходимых для распозна­вания патогена.

Миграцию ингибирующий фактор

Ключевым лимфоцитарным цитокином, обуславливающим су­ществование гранулемы, является миграцию ингибирующий фактор (МИФ). Его действие направлено на макрофаги, прибывшие в очаг. МИФ уменьшает под­вижность этих клеток, что предупреждает их миграцию из гранулемы (напри­мер, для осуществления антигенной презентации). В то же время МИФ вместе с γ-интерфероном активирует макрофаги, в десятки раз повышая их литичес­кий потенциал. Поэтому армированные макрофаги приобретают возможность разрушать даже стойкие к обычному фагоцитозу патогены.

Трансформирующий фактор роста

Элиминация воз­будителя приводит к разрешению воспаления и рассасыванию гранулемы. При этом макрофаги начинают интенсивный синтез трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), который обеспечивает активацию и накопление фибробластов в очаге. Эти клетки интенсивно продуцируют элементы соединительной ткани, что приводит к репарации образовавшегося дефекта. Остальные клетки грану­лемы погибают путем спонтанного апоптоза. Если интенсивность иммунно­го ответа намного превышает антигенную нагрузку, то описанные реакции переходят из разряда защитных в разряд повреждающих и называются гиперчувствительностью замедленного типа. В основном это связано с недостаточно эффективным разрушением возбудителей гигантскими клетками.

см. Естественные киллеры

Естественные киллеры также содержат Fc-рецепторы, поэтому они способ­ны распознавать клетки, на которых фиксированы антитела. Последние вы­ступают в роли «наводчиков», указывая ЕК, какие именно мишени подлежат уничтожению. Таким образом, активация иммунных механизмов значительно расширяет распознающие возможности ЕК, а значит, позволяет более эффек­тивно использовать их мощный цитотоксический потенциал. Для того чтобы естественные киллеры активировались и начали поиск антител, необходимо стимулирующее влияние γ-интерферона и интерлейкина-2 Т-хелперов 1 -го типа.

см. Эозинофильные гранулоциты Материал с сайта http://wiki-med.com

Эозинофилы принимают участие в защите от гельминтов и простейших. Если макрофаг работает преимущественно с IgG, то эозинофил содержит Fc-рецепторы к IgE и в меньшей степени — к IgA. Высокая концентрация ан­тител обоих классов достигается на слизистых оболочках. Эозинофил акти­вируется при антителоопосредованном распознавании мишени и сочетанном влиянии интерлейкина-5, продуцируемого Т-хелперами 2-го типа. В результате активации происходит дегрануляция клетки и высвобождение эозинофильной пероксидазы, катализирующей галогенизацию субстратов, а также главного ос­новного протеина (англ. — basic major protein) и эозинофильного катионного бел­ка, токсичных для гельминтов.

см. Система комплемента

В АЗКОЦ также принимает участие комплемент. Поскольку фиксация им­муноглобулинов на клетках-мишенях приводит к образованию комплексов АГ-АТ, происходит активация каскада по классическому пути. Следует от­метить, что в большинстве случаев непосредственного повреждения собствен­ных измененных клеток не происходит, так как они сохраняют поверхностные протективные белки, инактивирующие каскад. В этом случае роль комплемен­та состоит в высвобождении опсонинов, фиксирующихся на клетках и облег­чающих фиксацию прибывших макрофагов.