Защита кожи [Иммунная система, Местный иммунитет]
Кожа, плотно окутывая наше тело подобно мантии, защищает его от всевозможных неблагоприятных воздействий. Именно кожа является первым барьером на пути проникновения в организм человека различных чужеродных субстанций микробного и немикробного происхождения. И хотя кожные покровы постоянно инфицируются, клинически манифестные инфекционные заболевания развиваются очень редко, что свидетельствует о наличии в коже достаточно эффективных механизмов защиты, основной целью которых является поддержание антигенного гомеостаза внутренней среды за счет быстрой элиминации чужеродных субстанций еще на самом раннем этапе их проникновения в организм.
В кожных покровах выявлено большое количество различных субпопуляций T-лимфоцитов, что позволило ввести термин «лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей» (SALT, skin associated lymphoid tissue), который используется для обозначения системы регионарных лимфатических узлов и мигрировавших на периферию Т-лимфоцитов, осуществляющих функции местного адаптивного иммунитета кожи. Кроме этого, в коже содержится большое количество дендритных клеток, фагоцитов, естественных киллеров и гуморальных факторов врожденного иммунитета, поэтому в научных кругах все чаще говорят о целой иммунной системе кожи (SIS, skin immune system), состоящей из врожденного и адаптивного (приобретенного) компонентов, и работающей до определенной степени автономно от системного иммунитета. В коже могут самостоятельно происходить все необходимые этапы полноценного иммунного ответа на патоген без существенного вовлечения системных механизмов защиты. Речь вдет о первичном распознавании антигена, его фагоцитозе, антигенной презентации, клональной экспансии специфических Т-лимфоцитов и генерации эффекторных (повреждающих) иммунных реакций.
Последние открытия в клинической иммунологии показали, что в определенных условиях многие исконные клетки кожи (эпителиоциты, фибробласты, эндотелиоциты кожных капилляров) приобретают функцию иммунитета, причем каждая из них работает подобно профессиональным факторам врожденной резистентности организма, осуществляя фагоцитоз патогена, процессинг (расщепление) его антигенов и дальнейшую их презентацию Т-лимфоцитам. Эти поистине ошеломляющие данные позволяют с уверенностью говорить не просто об иммунной системе кожи, а о самой коже как об отдельном периферическом иммунном органе человеческого организма, выполняющем колоссальный объем работы по осуществлению иммунной функции, т.е. сохранению структурной, функциональной и биохимической уникальности каждого человека.
В коже функционирует по крайней мере три уровня защиты, предотвращающие развитие инфекционных поражений организма. Во-первых, это неспецифический защитный барьер, который обусловлен наличием многослойного эпителия с поверхностным ороговевающим слоем, заселенным нормальной микрофлорой и покрытым так называемой жирнокислотной мантией, а также постоянным слущиванием чешуек и плотным сцеплением эпителиоцитов друг с другом. Этот барьер обычно достаточно эффективен в защите от сравнительно крупных патогенов (например, грибков иди бактерий), однако зачастую оказывается недостаточно надежным в случае вирусной инфекции. Так, недавние исследования показали, что вирус иммунодефицита человека способен проникать даже через неповрежденную кожу сквозь узкие межклеточные промежутки, кратковременно образующиеся в процессе пролиферации эпителиоцитов. С другой стороны, некоторые патогенные бактерии и грибки способны проникать внутриклеточно, преодолевая защитный барьер кожи в процессе миграции от одной клетки к другой. Более того, некоторые патогенные виды бактерий продуцируют многочисленные агрессивные ферменты, разрушающие эпителиоциты, расплавляющие волокна базальной мембраны и элементы межклеточного матрикса дермы, прокладывая себе путь инвазии во внутреннюю среду организма. Полученные данные повышают значимость специфических факторов иммунной защиты, которые составляют второй и третий барьеры кожных покровов. Именно на этих этапах происходит процесс распознавания патогена и формирования специфически направленного иммунного ответа. Так, факторы врожденного иммунитета составляют второй уровень защиты и осуществляют типовое, или шаблонное, распознавание патогенов. Факторы адаптивного иммунитета включаются несколько позже и являются третьим, наиболее тонко реагирующим звеном.
Различают клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета кожи, причем гуморальные факторы функционируют преимущественно в поверхностных слоях кожных покровов, а клеточные факторы локализуются несколько ниже и включаются в работу только в том случае, если патоген преодолел неспецифический защитный барьер и не был нейтрализован гуморальными факторами.
Особенностью кожи как иммунного органа является существенное преобладание врожденного иммунитета над адаптивным. В то же время в системе врожденного иммунитета кожи значительно превалируют клеточные факторы.
Клеточные факторы врожденного иммунитета кожи
К клеточным факторам врожденного иммунитета кожи относятся дендритные клетки, макрофаги, γ/δ Т-лимфоциты, тучные клетки, естественные киллеры и так называемые естественные киллерные Т-клетки, которые постоянно пребывают в кожных покровах. При необходимости в кожу могут мигрировать нейтрофилы и эозинофилы.
Клетки Лангерганса
Дермальные дендроциты
Кроме клеток Лангерганса, в коже имеются более глубоко расположенные дермальные дендроциты, которые считаются незрелыми миелоидными дендритными клетками. Они активируются и окончательно созревают посте взаимодействия с разнообразными патогенами, преодолевшими более поверхностно расположенный защитный барьер из внутриэпидермальных дендритных клеток.
Гистиоциты
Макрофаги кожи получили название гистиоцитов; их основное предназначение — осуществление фагоцитоза, антигенной презентации, поддерживающей уже начавшуюся иммунную реакцию, а также участие в реакциях антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. В последнем случае макрофаги принимают участие в планомерном разрушении крупных патогенов (например, инородного тела или внутрикожной формы гельминта), которые из-за своих больших размеров не могут быть фагоцитированы одной клеткой. Кроме того, макрофагам свойственны функции хемотаксиса и секреции. Эти клетки также обеспечивают удаление тканевого дендрита из зон повреждений и продуцируют ростовые трофические факторы, способствуя тем самым заживлению кожных ран.
Как известно, макрофаги — это производные моноцитов крови. В последнее время установлен интересный факт — оказывается, макрофаги кожи при необходимости способны трансформироваться в незрелые миелоидные дендритные клетки для восполнения дефектов в защитной дендритической сети кожных покровов, т. е. восстановления целостности сторожевой системы круглосуточного мониторинга поступающих антигенов.
При дефектах фагоцитарной активности гистиоцитов кожа становится очень чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, однако нарушается иммунный ответ на любой патоген, поскольку макрофаги поддерживают пролиферацию специфических Т-лимфоцитов за счет осуществления антигенной презентации. Кроме того, отмечается плохое заживление ран.
γ/δ Т-лимфоциты
γ/δ Т-лимфоциты сочетают в себе свойства компонента как врожденного, так и адаптивного звена иммунной системы. Эти клетки содержатся преимущественно интраэпителиально и контролируют состояние близлежащих эпидермоцитов. γ/δ Т-лимфоциты ответственны за поддержание непрерывности эпидермального покрова и содержание клеток кожи в интактном, оптимальном состоянии. Если эпидермоцит подвергается повреждению, заражению вирусом или другим внутриклеточным агентом, на его поверхности появляются белки теплового шока — группа молекул, свидетельствующих о критическом состоянии клетки при ее неспособности к самостоятельному апоптозу. Благодаря наличию γ/δ антигенраспознающего рецептора указанные лимфоциты быстро распознают комплексы «белок теплового шока — микробный пептид» на поверхности зараженных эпидермоцитов и осуществляют мощный цитотоксический удар по скомпрометированным клеткам. С целью восполнения сформированного дефекта в эпителиальной пласте γ/δ Т-лимфоциты продуцируют трофические ростовые факторы, усиливающие пролиферацию клеток эпидермиса. Кроме того, γ/δ Т-лимфоциты способны напрямую распознавать некоторые консервативные микробные молекулы (например, молекулу этиламина микобактерий), а также микробные белки теплового шоке (например, у С. albicans) и осуществлять непосредственный цитолиз микроорганизмов. Чрезвычайно важная роль у γ/δ Т-лимфоцитов в распознавании и нейтрализации молекул суперантигенов, которыми богаты многие условно-патогенные микробы, часто поражающие кожные покровы человека (например, S. aureus, Str. haemolitieus, С. albicans). Это предотвращает лимфопролиферативные осложнения, которые могут быть вызваны микробами-носителями суперантигенов.
Дефицит γ/δ Т-лимфоцитов приводит к развитию хронических инфекций кожи, а также к нарушению процессов заживления ран. Такие пациенты особенно чувствительны к микробам, содержащим молекулы суперантигенов. В частности, практически неизлечимыми становятся стафило- и стрептодермии, а также — кандидоз кожи.
Естественные киллеры
см. Естественные киллеры. Естественные киллеры кожи уничтожают инфицированные, опухолевые, мутантные, старые, поврежденные и даже чрезмерно пролиферативно активные клетки кожи. Они не только осуществляют профилактику внутриклеточных инфекций и опухолевого роста, но и придают коже здоровый, моложавый вид. Естественные киллеры распознают скомпрометированные клетки по отсутствию на их поверхности молекул НLА I (меток «своего»). Кроме того, эти клетки способны участвовать в реакциях антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности, уничтожая разнообразные клетки (в том числе бактериальные и грибковые микроорганизмы), меченные антителами.
Дефицит естественных киллеров приводит к хроническим внутриклеточным инфекциям, преждевременному старению кожи, а также сопровождается высоким риском возникновения опухолей.
Естественные киллерные Т-клетки
Естественные киллерные Т-клетки — малочисленная, но важная субпопуляция лимфоцитов кожи, содержащих инвариантный антигенраспознающий рецептор. С помощью этого рецептора они распознают микробные липиды, презентированные в составе молекул CD1 дендритными клетками и некоторыми непрофессиональными антигенпредставляющими клетками, повышая качество иммунного ответа за счет осуществления цитотоксических и иммунорегуляторных эффектов. В частности, естественные киллерные Т: клетки могут восстанавливать утраченную толерантность к собственным антигенам, а также принимают участие в поддержании толерантности к аллергенам, предотвращая реализацию атопических реакций.
При дефиците этих клеток повышается риск аллергических и аутоиммунных поражений кожи, а также гиперергических реакций на сравнительно небольшое количество патогена. Такие пациенты очень чувствительны к микробам, содержащим много липидов и гликолипидов (например, к различным видам трепонем, микобактерий).
Тучные клетки
см. Тучные клетки. Тучные клетки содержатся в верхних слоях дермы, а также формируют значительные скопления вокруг кожных кровеносных сосудов. Эти клетки вызывают защитную экссудативную воспалительную реакцию в ответ на широкий спектр антигенов в условиях высокого риска контаминации внутренней среды организма. Обычно гиперактивность тучных клеток необходима при недостаточности других иммунных факторов кожи, из-за чего не происходит элиминация антигена на более ранних этапах его трансдермального проникновения (например, дефицит sIgA, дефекты в работе дендритных клеток и фагоцитов). Также такая бурная экссудация может понадобиться при внутриполостных формах кишечных гельминтозов; при этом происходит извержение паразита из организма вместе с обильными экссудативными массами
В качестве рецепторов антигенного распознавания тучные клетки используют иммуноглобулины класса Е, а их механизм индукции воспаления связан с дегрануляцией и высвобождением гистамина, гепарина, агрессивных ферментов и эозинофильного хемотаксического фактора, а также с секрецией эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов) и целого ряда провоспалительных цитокинов, способствующих разворачиванию гуморальной иммунной реакции. Использование антигистаминных препаратов не прекращает развитие атопической реакции, поскольку нейтрализует только эффекты гистамина — лишь одного из многих провоспалительных веществ, вырабатываемых тучными клетками, однако дает хороший косметический эффект. Кроме того, эти препараты блокируют защитную экссудативную реакцию и способствуют проникновению антигенов в сыворотку крови. Поэтому существует мнение, что одной из причин повышения распространенности системных васкулитов в современной популяции является ятрогенный фактор, а именно — необоснованно широкое использование антигистаминных препаратов в клинической практике.
Дефекты в работе тучных клеток слизистых оболочек и кожи мот способствовать формированию глистных инвазий и сочетанного появления симптомов атопического дерматита. Если тучные клетки недостаточно функционально активны, существует угроза формирования васкулитов и быстрой генерализации кожных инфекций. С другой стороны, патологическое состояние, известное как «недержание» гранул тучных клеток, может приводить к псевдоатопическим реакциям, клинически неотличимым от истинной аллергии. В таком случае наиболее эффективными являются стабилизаторы мембран тучных клеток.
Кератиноциты, фибробласты и эндотелиоциты
Кератиноциты, фибробласты и эндотелиоциты кожных капилляров, ранее считавшиеся «молчаливым большинством», сегодня признаны активными участниками иммунных реакций, происходящих в кожных покровах. Под влиянием цитокинов активированных дендритных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов указанные клетки приобретают новые свойства, в частности способность осуществлять эндоцитоз и переваривание патогенов, экспрессировать адгезионные молекулы, структуры HLA II и CD1, производить антигенную презентацию и продуцировать целый ряд цитокинов и хемокинов, тесно вовлекаясь в осуществление иммунного ответа.
Гуморальные факторы врожденного иммунитета кожи
Основными компонентами гуморального звена врожденного иммунитета кожи являются многочисленные эндогенные пептиды-антибиотики, секреторный иммуноглобулин класса A (sIgA), лизоцим, лактоферрин, система α/β-интерферонов и другие доиммунные цитокины, в частности интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α).
Пептиды-антибиотики
Эндогенные пептиды-антибиотики представляют собой противомикробные вещества с широким спектром действия, продуцируемые эпителиальными клетками кожи и фагоцитами. Среди собственных антибиотиков человеческого организма следует выделить дефензины, кателицидины и дермоцидины. Эти вещества встраиваются в мембраны патогенных бактерий, грибков и внешние оболочки сложных вирусов, нарушая при этом их целостность и проницаемость. Благодаря таким эффектам пептиды-антибиотики осуществляют бактериостатическое, бактерицидное, фунгицидное и противовирусное действие на самых ранних этапах проникновения патогена в организм человека.
Кроме этого, эндогенные антибиотики принимают участие в развитии воспалительного процесса, активации и привлечении Т-лимфоцитов, выступая в роли хемоаттрактантов; индукции процессов ангиогенеза и реэпителизации, играя главную роль при заживлении кожных ран; способны нейтрализовать липополисахариды клеточной стенки бактерий (эндотоксины), препятствуя развитию тяжелого системного воспаления при локальных инфекционных процессах в кожных покровах. Таким образом, пептиды-антибиотики совмещают в себе прямые противомикробные свойства широкого спектра действия с выраженными иммунорегуляторными и трофическими эффектами. О подобных свойствах препаратов антибиотиков, широко используемых в клинической практике, остается только мечтать.
Дефицит эндогенных антибиотиков является причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи. Кроме того, установлена причинная роль кателицидинов при атопическом дерматите, когда имеется дефицит этих факторов иммунитета; красном плоском лишае, при котором продуцируются аномальные молекулы эндогенных антибиотиков: а также псориазе, когда кателицидины реагируют на собственную измененную ДНК, способствуя развитию аутоиммунного процесса.
Иммуноглобулин А (IgA)
Лизоцим
Лизоцим является ферментом, расщепляющим муреин клеточной стенки бактерий, оказывая при этом бактерицидный эффект. Источниками синтеза лизоцима являются макрофаги кожи. Этот фактор врожденного иммунитета наиболее эффективен в отношении грамположительных бактерий, клеточная стенка которых состоит из толстой трехмерной муреиновой решетки. Лизоцим также способен разрушать муреин грамотрицательных микроорганизмов, однако требует при этом содействия со стороны других факторов врожденного иммунитета (например, дефензинов), которые должны разрушить поверхностную мембраноподобную оболочку и обеспечить доступ лизоцима к элементам клеточной стенки. В последнее время установлены противогрибковые и даже противовирусные эффекты лизоцима, однако конкретные молекулярные механизмы такого воздействия до конца не изучены.
Дефицит лизоцима является причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных инфекций кожи, но все же отмечается наибольшая склонность к формированию инфекций, вызванных грамположительной микрофлорой (стрепто- и стафилодермии), поскольку иные эффекты лизоцима перекрываются другими гуморальными факторами иммунитета.
Лактоферрин
Лактоферрин является продуктом фагоцитов и способен связывать ионы железа, необходимого для метаболизма бактерий и грибков, осуществляя тем самым выраженные бактериостатические и фунгостатические эффекты. Кроме того, лактоферрин может вызвать агглютинацию (склеивание) бактерий, оказывая нейтрализующее действие и препятствуя адгезии микроорганизмов к клеткам кожных покровов. В последнее время продемонстрированы бактерицидные эффекты лактоферрина, однако их молекулярные механизмы все еще неясны.
Дефицит лактоферрина предрасполагает к формированию хронических бактериальных и грибковых инфекций кожи, но наибольшая предрасположенность отмечается к грибковым патогенам, для обмена веществ которых ионы железа имеют эссенциальную (незаменимую) роль.
Интерфероны
α-Интерфероны продуцируются любой инфицированной клеткой кожи и воздействуют на другие, рядом расположенные клетки, вызывая в них резистентность к заражению. Особенно эффективны а-интерфероны в случае вирусных инфекций кожи. Суть индуцированной ими резистентности состоит в блокаде ферментов, задействованных во всех ключевых этапах вирусной репродукции — репликации, транскрипции и трансляции нуклеиновых кислот. Материал с сайта http://wiki-med.com
Благодаря интенсивной продукции интерферонов вокруг небольшой группы первично зараженных вирусом клеток формируется широкая зона резистентных клеток, что приводит к резервации патогена и создает благоприятные условия для его дальнейшей элиминации. В частности, последний эффект связан с интерферон-индуцированным повышением экспрессии молекул HLA I на поверхности зараженных клеток, что делает их более чувствительными для распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами.
Низкая продукция α-интерфероном является причиной хронических вирусных поражений кожи человека. При этом также повышается риск возникновения кожных опухолей, что обусловлено хорошо известными противоопухолевыми эффектами интерферонов, связанными с потенциацией активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, как указывалось ранее, с повышением экспрессии HLA I на поверхности клеток опухоли.
α-Интерфероны оказывают также противобактериальное действие, усиливая активность NO-синтазы макрофагов и соответственно эффективность фагоцитоза и цитотоксичности этих клеток. Поэтому при наличии показаний препараты α -интерферонов могут быть достаточно эффективны влечении хронических бактериальных инфекций кожи.
β-Интерфероны продуцируются кожными фибробластами преимущественно на завершающих этапах иммунного ответа, когда восстанавливаются повреждения кожного покрова, вызванные микробной инвазией и воспалительной реакцией. Эти цитокины оказывают противовоспалительное действие, снижая активность и пролиферацию иммунных клеток, а также проницаемость кожных капилляров.
Фактор некроза опухоли
Фактор некроза опухоли α является провоспалительным цитокином, который синтезируется практически всеми клетками кожи в случае их повреждения инфекцией, а также механическими, термическими или радиационными факторами. В очень больших количествах ФНС-α продуцируется макрофагами и нейтрофилами, а на более поздних этапах — Т-хелперами 1-го типа. Это так называемый мастер-цитокин, способный самостоятельно индуцировать разворачивание всего каскада провоспалительных цитокинов кожи. В частности, ФНО-α, продуцируемый поврежденными эпидермоцитами, активирует дендритные клетки, резидентные макрофаги и естественные киллеры еще до момента их взаимодействия с патогеном, оказывая мобилизирующее действие на систему врожденного иммунитета кожи. С другой стороны, посредством взаимодействия с мембранной молекулой р55 этот цитокин способен напрямую вызывать апоптоз инфицированных и опухолевых клеток, способствуя прерыванию инфекционного процесса или роста опухоли на самых ранних этапах их развития.
Дефицит синтеза ФНО-α может приводить к тяжелым, преимущественно бактериальным инфекциям кожи, при которых высока опасность генерализации инфекционного процесса. В частности, огромная роль этого цитокина в противобактериальном иммунитете продемонстрирована на опыте применения инфликсимаба, препарата моноклональных антител к ФНО-α, который используется для подавления воспаления у больных с ревматоидным артритом. Выяснилось, что основным побочным эффектом данного препарата, нейтрализующего эффекты ФНО-α, оказались тяжелые, а порой даже фатальные септические осложнения, что значительно ограничивает его клиническое использование.
Адаптивный иммунитет кожи
Считается, что здоровая кожа не содержит В-лимфоцитов. Большинство же имеющихся лимфоцитов представлено Т-клетками, 90% которых расположены вокруг посткапиллярных венул папиллярных сосудистых сплетений или приурочены к кожным придаткам. Интраэпидермальные, субэпидермальные и прочие «свободные» лимфоциты, представленные преимущественно цитотоксическими клетками, составляют менее 10% общего пула кожных иммуноцитов, однако выполняют огромный объем работы по уничтожению скомпрометированных клеток и поддержанию антигенного гомеостаза кожных покровов. Следует отметить, что иммунорегуляторный индекс в коже гораздо ниже, нежели в системной циркуляции, что связано с повышенным удельным весом цитотоксических Т-лимфоцитов, экспрессирующих маркер CDS. Так, иммунорегуляторный индекс сосочкового слоя дермы составляет в среднем 0,96, а ретикулярного — 0,99. Также обращает на себя внимание малое содержание регуляторных 1-клеток (менее 5 %), которые, как известно, угнетают иммунный ответ, что соответствует современным представлениям о коже как прежде всего об эффекторном органе иммунитета. Кроме того, даже в относительно спокойной обстановке большинство кожных периваскулярных Т-лимфоцитов пребывают в активированном состоянии, что доказывается высокой экспрессией молекул HLA-DR и рецепторов к интерлейкину-2. Это значит, что иммунные клетки кожи пребывают в постоянной готовности к осуществлению специфического ответа на патоген.
кожа как иммунный орган
иммунные клетки кожи
внедрениевкожумикроорганизмачеловека
кожа животных как часть иммунной системы
гистиоциты и имунитет