Защита кожи [Иммунная система, Местный иммунитет]

Кожа, плотно окутывая наше тело подобно мантии, защищает его от все­возможных неблагоприятных воздействий. Именно кожа является первым барьером на пути проникновения в организм человека различных чужерод­ных субстанций микробного и немикробного происхождения. И хотя кожные покровы постоянно инфицируются, клинически манифестные инфекционные заболевания развиваются очень редко, что свидетельствует о наличии в коже достаточно эффективных механизмов защиты, основной целью которых явля­ется поддержание антигенного гомеостаза внутренней среды за счет быстрой элиминации чужеродных субстанций еще на самом раннем этапе их проник­новения в организм.

В кожных покровах выявлено большое количество различных субпопуляций T-лимфоцитов, что позволило ввести термин «лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей» (SALT, skin associated lymphoid tissue), который используется для обозначения системы регионарных лимфатических узлов и мигрировавших на периферию Т-лимфоцитов, осу­ществляющих функции местного адаптивного иммунитета кожи. Кроме этого, в коже содержится большое количество дендритных клеток, фагоцитов, естест­венных киллеров и гуморальных факторов врожденного иммунитета, поэтому в научных кругах все чаще говорят о целой иммунной системе кожи (SIS, skin immune system), состоящей из врожденного и адаптивного (приобретенного) компонентов, и работающей до определенной степени автономно от систем­ного иммунитета. В коже могут самостоятельно происходить все необходимые этапы полноценного иммунного ответа на патоген без существенного вовле­чения системных механизмов защиты. Речь вдет о первичном распознавании антигена, его фагоцитозе, антигенной презентации, клональной экспансии специфических Т-лимфоцитов и генерации эффекторных (повреждающих) иммунных реакций.

Последние открытия в клинической иммуно­логии показали, что в определенных условиях многие исконные клетки кожи (эпителиоциты, фибробласты, эндотелиоциты кожных капилляров) приобре­тают функцию иммунитета, причем каждая из них работает подобно профес­сиональным факторам врожденной резистентности организма, осуществляя фагоцитоз патогена, процессинг (расщепление) его антигенов и дальнейшую их презентацию Т-лимфоцитам. Эти поистине ошеломляющие данные поз­воляют с уверенностью говорить не просто об иммунной системе кожи, а о самой коже как об отдельном периферическом иммунном органе человеческого организма, выполняющем колоссальный объем работы по осуществлению им­мунной функции, т.е. сохранению структурной, функциональной и биохими­ческой уникальности каждого человека.

В коже функционирует по крайней мере три уровня защиты, предотвращающие развитие инфекционных поражений организма. Во-первых, это неспецифический защитный барьер, который обус­ловлен наличием многослойного эпителия с поверхностным ороговевающим слоем, заселенным нормальной микрофлорой и покрытым так называемой жирнокислотной мантией, а также постоянным слущиванием чешуек и плот­ным сцеплением эпителиоцитов друг с другом. Этот барьер обычно доста­точно эффективен в защите от сравнительно крупных патогенов (например, грибков иди бактерий), однако зачастую оказывается недостаточно надежным в случае вирусной инфекции. Так, недавние исследования показали, что вирус иммунодефицита человека способен проникать даже через неповрежденную кожу сквозь узкие межклеточные промежутки, кратковременно образующиеся в процессе пролиферации эпителиоцитов. С другой стороны, некоторые пато­генные бактерии и грибки способны проникать внутриклеточно, преодолевая защитный барьер кожи в процессе миграции от одной клетки к другой. Более того, некоторые патогенные виды бактерий продуцируют многочисленные аг­рессивные ферменты, разрушающие эпителиоциты, расплавляющие волокна базальной мембраны и элементы межклеточного матрикса дермы, проклады­вая себе путь инвазии во внутреннюю среду организма. Полученные данные повышают значимость специфических факторов иммунной защиты, которые составляют второй и третий барьеры кожных покровов. Именно на этих этапах происходит процесс распознавания патогена и формирования специфически направленного иммунного ответа. Так, факторы врожденного иммунитета со­ставляют второй уровень защиты и осуществляют типовое, или шаблонное, рас­познавание патогенов. Факторы адаптивного иммунитета включаются несколь­ко позже и являются третьим, наиболее тонко реагирующим звеном.

Различают клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета кожи, причем гуморальные факторы функциониру­ют преимущественно в поверхностных слоях кожных покровов, а клеточные факторы локализуются несколько ниже и включаются в работу только в том случае, если патоген преодолел неспецифический защитный барьер и не был нейтрализован гуморальными факторами.

Особенностью кожи как иммунного органа является существенное преоб­ладание врожденного иммунитета над адаптивным. В то же время в системе врожденного иммунитета кожи значительно превалируют клеточные факторы.

Клеточные факторы врожденного иммунитета кожи

К клеточным факторам врожденного иммунитета кожи относятся дендритные клетки, макрофаги, γ/δ Т-лимфоциты, тучные клетки, естественные киллеры и так называемые естественные киллерные Т-клетки, которые постоянно пре­бывают в кожных покровах. При необходимости в кожу могут мигрировать нейтрофилы и эозинофилы.

Клетки Лангерганса

см. Клетки Лангерганса

Дермальные дендроциты

Кроме клеток Лангерганса, в коже имеются более глубоко расположенные дермальные дендроциты, которые считаются незрелыми миелоидными дендритными клетками. Они активируются и окончательно созревают посте взаимодей­ствия с разнообразными патогенами, преодолевшими более поверхностно рас­положенный защитный барьер из внутриэпидермальных дендритных клеток.

Гистиоциты

Макрофаги кожи получили название гистиоцитов; их основное предназначе­ние — осуществление фагоцитоза, антигенной презентации, поддерживающей уже начавшуюся иммунную реакцию, а также участие в реакциях антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. В последнем случае макрофаги принимают участие в планомерном разрушении крупных патогенов (например, инородного тела или внутрикожной формы гельминта), которые из-за своих больших размеров не могут быть фагоцитированы одной клеткой. Кроме того, макрофагам свойственны функции хемотаксиса и секреции. Эти клетки также обеспечивают удаление тканевого дендрита из зон повреждений и продуцируют ростовые трофические факторы, способствуя тем самым за­живлению кожных ран.

Как известно, макрофаги — это производные моноцитов крови. В послед­нее время установлен интересный факт — оказывается, макрофаги кожи при необходимости способны трансформироваться в незрелые миелоидные де­ндритные клетки для восполнения дефектов в защитной дендритической сети кожных покровов, т. е. восстановления целостности сторожевой системы круг­лосуточного мониторинга поступающих антигенов.

При дефектах фагоцитарной активности гистиоцитов кожа становится очень чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, однако нарушается иммунный ответ на любой патоген, поскольку макрофа­ги поддерживают пролиферацию специфических Т-лимфоцитов за счет осу­ществления антигенной презентации. Кроме того, отмечается плохое заживле­ние ран.

γ/δ Т-лимфоциты

γ/δ Т-лимфоциты сочетают в себе свойства компонента как врожденного, так и адаптивного звена иммунной системы. Эти клетки содержатся преимущественно интраэпителиально и контролируют состояние близлежащих эпидермоцитов. γ/δ Т-лимфоциты ответственны за поддержание непрерывности эпидермального покрова и содержание клеток кожи в интактном, оптимальном состоянии. Если эпидермоцит подвергается повреждению, заражению вирусом или другим внутриклеточным агентом, на его поверхности появляются белки теплового шока — группа молекул, свидетельствующих о критическом состо­янии клетки при ее неспособности к самостоятельному апоптозу. Благодаря наличию γ/δ антигенраспознающего рецептора указанные лимфоциты быстро распознают комплексы «белок теплового шока — микробный пептид» на поверх­ности зараженных эпидермоцитов и осуществляют мощный цитотоксический удар по скомпрометированным клеткам. С целью восполнения сформирован­ного дефекта в эпителиальной пласте γ/δ Т-лимфоциты продуцируют трофи­ческие ростовые факторы, усиливающие пролиферацию клеток эпидермиса. Кроме того, γ/δ Т-лимфоциты способны напрямую распознавать некоторые консервативные микробные молекулы (например, молекулу этиламина мико­бактерий), а также микробные белки теплового шоке (например, у С. albicans) и осуществлять непосредственный цитолиз микроорганизмов. Чрезвычайно важная роль у γ/δ Т-лимфоцитов в распознавании и нейтрализации молекул суперантигенов, которыми богаты многие условно-патогенные микробы, часто поражающие кожные покровы человека (например, S. aureus, Str. haemolitieus, С. albicans). Это предотвращает лимфопролиферативные осложнения, которые могут быть вызваны микробами-носителями суперантигенов.

Дефицит γ/δ Т-лимфоцитов приводит к развитию хронических инфекций кожи, а также к нарушению процессов заживления ран. Такие пациенты осо­бенно чувствительны к микробам, содержащим молекулы суперантигенов. В частности, практически неизлечимыми становятся стафило- и стрептодермии, а также — кандидоз кожи.

Естественные киллеры

см. Естественные киллеры. Естественные киллеры кожи уничтожают инфицированные, опухолевые, мутантные, старые, поврежденные и даже чрезмерно пролиферативно актив­ные клетки кожи. Они не только осуществляют профилактику внутриклеточ­ных инфекций и опухолевого роста, но и придают коже здоровый, моложа­вый вид. Естественные киллеры распознают скомпрометированные клетки по отсутствию на их поверхности молекул НLА I (меток «своего»). Кроме того, эти клетки способны участвовать в реакциях антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности, уничтожая разнообразные клетки (в том числе бактериальные и грибковые микроорганизмы), меченные антителами.

Дефицит естественных киллеров приводит к хроническим внутриклеточ­ным инфекциям, преждевременному старению кожи, а также сопровождается высоким риском возникновения опухолей.

Естественные киллерные Т-клетки

Естественные киллерные Т-клетки — малочисленная, но важная субпопуля­ция лимфоцитов кожи, содержащих инвариантный антигенраспознающий рецептор. С помощью этого рецептора они распознают микробные липиды, презентированные в составе молекул CD1 дендритными клетками и некото­рыми непрофессиональными антигенпредставляющими клетками, повышая качество иммунного ответа за счет осуществления цитотоксических и иммунорегуляторных эффектов. В частности, естественные киллерные Т^: клетки могут восстанавливать утраченную толерантность к собственным антигенам, а также принимают участие в поддержании толерантности к аллергенам, предотвращая реализацию атопических реакций.

При дефиците этих клеток повышается риск аллергических и аутоиммун­ных поражений кожи, а также гиперергических реакций на сравнительно не­большое количество патогена. Такие пациенты очень чувствительны к мик­робам, содержащим много липидов и гликолипидов (например, к различным видам трепонем, микобактерий).

Тучные клетки

см. Тучные клетки. Тучные клетки содержатся в верхних слоях дермы, а также формируют зна­чительные скопления вокруг кожных кровеносных сосудов. Эти клетки вызы­вают защитную экссудативную воспалительную реакцию в ответ на широкий спектр антигенов в условиях высокого риска контаминации внутренней среды организма. Обычно гиперактивность тучных клеток необходима при недостаточности других иммунных факторов кожи, из-за чего не происходит элими­нация антигена на более ранних этапах его трансдермального проникновения (например, дефицит sIgA, дефекты в работе дендритных клеток и фагоцитов). Также такая бурная экссудация может понадобиться при внутриполостных формах кишечных гельминтозов; при этом происходит извержение паразита из организма вместе с обильными экссудативными массами

В качестве рецепторов антигенного распознавания тучные клетки исполь­зуют иммуноглобулины класса Е, а их механизм индукции воспаления свя­зан с дегрануляцией и высвобождением гистамина, гепарина, агрессивных ферментов и эозинофильного хемотаксического фактора, а также с секрецией эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов) и целого ряда провоспалительных цитокинов, способствующих разворачиванию гуморальной иммунной реакции. Использование антигистаминных препаратов не прекращает разви­тие атопической реакции, поскольку нейтрализует только эффекты гистами­на — лишь одного из многих провоспалительных веществ, вырабатываемых тучными клетками, однако дает хороший косметический эффект. Кроме того, эти препараты блокируют защитную экссудативную реакцию и способствуют проникновению антигенов в сыворотку крови. Поэтому существует мнение, что одной из причин повышения распространенности системных васкулитов в современной популяции является ятрогенный фактор, а именно — необос­нованно широкое использование антигистаминных препаратов в клинической практике.

Дефекты в работе тучных клеток слизистых оболочек и кожи мот спо­собствовать формированию глистных инвазий и сочетанного появления симп­томов атопического дерматита. Если тучные клетки недостаточно функцио­нально активны, существует угроза формирования васкулитов и быстрой гене­рализации кожных инфекций. С другой стороны, патологическое состояние, известное как «недержание» гранул тучных клеток, может приводить к псевдоатопическим реакциям, клинически неотличимым от истинной аллергии. В таком случае наиболее эффективными являются стабилизаторы мембран туч­ных клеток.

Кератиноциты, фибробласты и эндотелиоциты

Кератиноциты, фибробласты и эндотелиоциты кожных капилляров, ранее считавшиеся «мол­чаливым большинством», сегодня признаны активными участниками иммун­ных реакций, происходящих в кожных покровах. Под влиянием цитокинов активированных дендритных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов указанные клетки приобретают новые свойства, в частности способность осуществлять эндоцитоз и переваривание патогенов, экспрессировать адгезионные молеку­лы, структуры HLA II и CD1, производить антигенную презентацию и проду­цировать целый ряд цитокинов и хемокинов, тесно вовлекаясь в осуществле­ние иммунного ответа.

Гуморальные факторы врожденного иммунитета кожи

Основными компонентами гуморального звена врожденного иммунитета кожи являются многочисленные эндогенные пептиды-антибиотики, секреторный им­муноглобулин класса A (sIgA), лизоцим, лактоферрин, система α/β-интерферонов и другие доиммунные цитокины, в частности интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α).

Пептиды-антибиотики

Эндогенные пептиды-антибиотики представляют собой противомикробные вещества с широким спектром действия, продуцируемые эпителиальными клетками кожи и фагоцитами. Среди собственных антибиотиков человечес­кого организма следует выделить дефензины, кателицидины и дермоцидины. Эти вещества встраиваются в мембраны патогенных бактерий, грибков и внеш­ние оболочки сложных вирусов, нарушая при этом их целостность и проница­емость. Благодаря таким эффектам пептиды-антибиотики осуществляют бак­териостатическое, бактерицидное, фунгицидное и противовирусное действие на самых ранних этапах проникновения патогена в организм человека.

Кроме этого, эндогенные антибиотики принимают участие в развитии вос­палительного процесса, активации и привлечении Т-лимфоцитов, выступая в роли хемоаттрактантов; индукции процессов ангиогенеза и реэпителизации, играя главную роль при заживлении кожных ран; способны нейтрализовать липополисахариды клеточной стенки бактерий (эндотоксины), препятствуя развитию тяжелого системного воспаления при локальных инфекционных процессах в кожных покровах. Таким образом, пептиды-антибиотики совме­щают в себе прямые противомикробные свойства широкого спектра действия с выраженными иммунорегуляторными и трофическими эффектами. О подоб­ных свойствах препаратов антибиотиков, широко используемых в клиничес­кой практике, остается только мечтать.

Дефицит эндогенных антибиотиков является причиной хронических бакте­риальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи. Кроме того, установлена причинная роль кателицидинов при атопическом дерматите, когда имеется дефицит этих факторов иммунитета; красном плоском лишае, при котором продуцируются аномальные молекулы эндогенных антибиотиков: а также псо­риазе, когда кателицидины реагируют на собственную измененную ДНК, спо­собствуя развитию аутоиммунного процесса.

Иммуноглобулин А (IgA)

см. Иммуноглобулин А (IgA)

Лизоцим

Лизоцим является ферментом, расщепляющим муреин клеточной стенки бактерий, оказывая при этом бактерицидный эффект. Источниками синтеза лизоцима являются макрофаги кожи. Этот фактор врожденного иммунитета наиболее эффективен в отношении грамположительных бактерий, клеточная стенка которых состоит из толстой трехмерной муреиновой решетки. Лизоцим также способен разрушать муреин грамотрицательных микроорганизмов, од­нако требует при этом содействия со стороны других факторов врожденного иммунитета (например, дефензинов), которые должны разрушить поверхност­ную мембраноподобную оболочку и обеспечить доступ лизоцима к элементам клеточной стенки. В последнее время установлены противогрибковые и даже противовирусные эффекты лизоцима, однако конкретные молекулярные меха­низмы такого воздействия до конца не изучены.

Дефицит лизоцима является причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных инфекций кожи, но все же отмечается наибольшая склон­ность к формированию инфекций, вызванных грамположительной микрофло­рой (стрепто- и стафилодермии), поскольку иные эффекты лизоцима пере­крываются другими гуморальными факторами иммунитета.

Лактоферрин

Лактоферрин является продуктом фагоцитов и способен связывать ионы железа, необходимого для метаболизма бактерий и грибков, осуществляя тем самым выраженные бактериостатические и фунгостатические эффекты. Кроме того, лактоферрин может вызвать агглютинацию (склеивание) бактерий, оказы­вая нейтрализующее действие и препятствуя адгезии микроорганизмов к клет­кам кожных покровов. В последнее время продемонстрированы бактерицидные эффекты лактоферрина, однако их молекулярные механизмы все еще неясны.

Дефицит лактоферрина предрасполагает к формированию хронических бактериальных и грибковых инфекций кожи, но наибольшая предрасположен­ность отмечается к грибковым патогенам, для обмена веществ которых ионы железа имеют эссенциальную (незаменимую) роль.

Интерфероны

α-Интерфероны продуцируются любой инфицированной клеткой кожи и воз­действуют на другие, рядом расположенные клетки, вызывая в них резистент­ность к заражению. Особенно эффективны а-интерфероны в случае вирусных инфекций кожи. Суть индуцированной ими резистентности состоит в блока­де ферментов, задействованных во всех ключевых этапах вирусной репродук­ции — репликации, транскрипции и трансляции нуклеиновых кислот. Материал с сайта http://wiki-med.com

Благодаря интенсивной продукции интерферонов вокруг небольшой группы первично зараженных вирусом клеток формируется широкая зона резистентных клеток, что приводит к резервации патогена и создает благоприятные условия для его дальнейшей элиминации. В частности, последний эффект связан с интерферон-индуцированным повышением экспрессии молекул HLA I на поверх­ности зараженных клеток, что делает их более чувствительными для распозна­вания цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Низкая продукция α-интерфероном является причиной хронических вирусных поражений кожи человека. При этом также повышается риск возникно­вения кожных опухолей, что обусловлено хорошо известными противоопу­холевыми эффектами интерферонов, связанными с потенциацией активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, как указывалось ранее, с повышением экспрессии HLA I на поверхности клеток опухоли.

α-Интерфероны оказывают также противобактериальное действие, усили­вая активность NO-синтазы макрофагов и соответственно эффективность фа­гоцитоза и цитотоксичности этих клеток. Поэтому при наличии показаний препараты α -интерферонов могут быть достаточно эффективны влечении хронических бактериальных инфекций кожи.

β-Интерфероны продуцируются кожными фибробластами преимущественно на завершающих этапах иммунного ответа, когда восстанавливаются повреж­дения кожного покрова, вызванные микробной инвазией и воспалительной реакцией. Эти цитокины оказывают противовоспалительное действие, снижая активность и пролиферацию иммунных клеток, а также проницаемость кож­ных капилляров.

Фактор некроза опухоли

Фактор некроза опухоли α является провоспалительным цитокином, кото­рый синтезируется практически всеми клетками кожи в случае их поврежде­ния инфекцией, а также механическими, термическими или радиационными факторами. В очень больших количествах ФНС-α продуцируется макрофага­ми и нейтрофилами, а на более поздних этапах — Т-хелперами 1-го типа. Это так называемый мастер-цитокин, способный самостоятельно индуцировать разворачивание всего каскада провоспалительных цитокинов кожи. В част­ности, ФНО-α, продуцируемый поврежденными эпидермоцитами, активирует дендритные клетки, резидентные макрофаги и естественные киллеры еще до момента их взаимодействия с патогеном, оказывая мобилизирующее действие на систему врожденного иммунитета кожи. С другой стороны, посредством взаимодействия с мембранной молекулой р55 этот цитокин способен напря­мую вызывать апоптоз инфицированных и опухолевых клеток, способствуя прерыванию инфекционного процесса или роста опухоли на самых ранних этапах их развития.

Дефицит синтеза ФНО-α может приводить к тяжелым, преимущественно бактериальным инфекциям кожи, при которых высока опасность генерали­зации инфекционного процесса. В частности, огромная роль этого цитокина в противобактериальном иммунитете продемонстрирована на опыте примене­ния инфликсимаба, препарата моноклональных антител к ФНО-α, который используется для подавления воспаления у больных с ревматоидным артри­том. Выяснилось, что основным побочным эффектом данного препарата, нейтрализующего эффекты ФНО-α, оказались тяжелые, а порой даже фатальные септические осложнения, что значительно ограничивает его клиническое ис­пользование.

Адаптивный иммунитет кожи

Считается, что здоровая кожа не содержит В-лимфоцитов. Большинство же имеющихся лимфоцитов представлено Т-клетками, 90% которых расположены вокруг посткапиллярных венул папиллярных сосудистых сплетений или приурочены к кожным придаткам. Интраэпидермальные, субэпидермальные и прочие «свободные» лимфоциты, представленные преимущественно цитотоксическими клетками, составляют менее 10% общего пула кожных иммуноцитов, однако выполняют огромный объем работы по уничтожению скомпрометированных клеток и поддержанию антигенного гомеостаза кожных покровов. Следует отметить, что иммунорегуляторный индекс в коже гораздо ниже, нежели в системной циркуляции, что связано с повышенным удельным весом цитотоксических Т-лимфоци­тов, экспрессирующих маркер CDS. Так, иммунорегуляторный индекс сосоч­кового слоя дермы составляет в среднем 0,96, а ретикулярного — 0,99. Также обращает на себя внимание малое содержание регуляторных 1-клеток (менее 5 %), которые, как известно, угнетают иммунный ответ, что соответствует современным представлениям о коже как прежде всего об эффекторном органе иммунитета. Кроме того, даже в относительно спокойной обстанов­ке большинство кожных периваскулярных Т-лимфоцитов пребывают в ак­тивированном состоянии, что доказывается высокой экспрессией молекул HLA-DR и рецепторов к интерлейкину-2. Это значит, что иммунные клетки кожи пребывают в постоянной готовности к осуществлению специфического ответа на патоген.