Иммунный ответ [реакции]

Основные условия реализа­ции иммунного распознавания, которое является ключевым процессом в им­мунном ответе:

• АПК должна «сделать» оптимальное количество пептидов из чужерод­ного или собственного антигенного материала, а пептидсвязывающие бороздки ее HLA II — быть в состоянии связать эти пептиды. Этот этап назван селекцией антигенных детерминант.
• Иммунная система конкретного человека должна иметь достаточный репертуар Т-лимфоцитов, где содержался бы АГ-распознающий рецеп­тор, способный распознать данный чужеродный пептид. Если же такие Т-лимфоциты отсутствуют (есть «дыры» в репертуаре Т-лимфоцитов), создаются условия, при которых иммунная система неспособна распо­знавать некоторые антигены.
• Предполагают, что с помощью пептидов и соответствующего цитокинового фона включаются механизмы запуска иммунного ответа с вклю­чением преимущественно Th 1 и Th 2.
• Сила иммунного ответа зависит от характера пептида и молекул HLA, а также от степени соответствия между антигеном и максимально ком­плементарным антигенраспознающим рецептором, имеющимся в ре­цепторном репертуаре иммунной системы данного организма.

Следует обратить внимание на несколько важных условий, являющихся принципиальными при реализации механизма иммунного ответа (рис. 31). Иммунной системой антиген распознается в двух формах — в натуральном виде иммуноглобулиновыми рецепторами В-лимфоцитов и в виде иммуно­генного пептида антигенраспознающим рецептором Т-хелперов. Это необ­ходимо для осуществления корректного иммунного ответа. Известно, что именно факторы врожденной резистентности могут установить чужеродность патогена. Иммунокомпетентные клетки лишены этого свойства, что связано с особенностями формирования их рецепторов антигенного распознавания. Поэтому некоторые В-лимфоциты способны распознавать антигены, кото­рые отнюдь не являются чужеродными. Но самостоятельно они не могут развивать иммунный ответ, поскольку требуют стимулирующих влияний со стороны активированных Т-хелперов, распознавших соответствующий имму­ногенный пептид. Образование же пептида происходит за счет деятельности факторов врожденной резистентности (макрофагов, дендритных клеток), по­этому активация Т-хелперов происходит только при попадании чужеродного патогена.

В случае взаимодействия с Т-клеткой В-лимфоцит выступает в качестве АПК, презентируя иммуногенный пептид антигена, накануне специфически распознанного его иммуноглобулиновым рецептором. Если дендритные клет­ки взаимодействуют с наивными Т-лимфоцитами, т.е. по сути иницииру­ют разворачивание иммунных реакций, то В-клетки совершают антигенную презентацию компетентным Т-хелперам — иммуноцитам, уже получившим информацию об антигене от других АПК. Поэтому В-лимфоциты не в состо­янии вызвать иммунную реакцию на «свой» антиген, хотя и являются АПК, подобно макрофагам и дендритным клеткам. Активированные В-лимфоциты могут лишь содействовать направлению реализующегося иммунного ответа в сторону гуморальных реакций, сопровождающихся синтезом специфичес­ких антител.

По сути, антигенная презентация сообщает Т-лимфоциту о том, что во внут­ренней среде организма появились субстанции (чужеродные или высвобожден­ные собственные), нарушающие привычный антигенный состав. Распознавание молекул HLA II сигнализирует о том, что антигенная презентация совершается собственной АПК, поэтому информация об изменении антигенного гомеоста­за достоверна. Следует отметить, что иногда может сложиться ситуация, при которой АПК будут презентировать некоторые собственные антигены (напри­мер, при массивном разрушении собственных тканей). Поэтому в иммунной системе работает еще один принцип надежности. Он обеспечивается необхо­димостью экспрессии костимулирующих молекул при презентации антигена. Появление поверхностных костимулирующих молекул свидетельствует о сте­пени чужеродности распознанного объекта, поэтому эти сигналы в значительной степени определяют поведение Т-хелпера после антигенной презентации (активация, анергия или апоптоз). При отсутствии экспрессии костимуляторов Т-лимфоциты ограничиваются анергией (бездеятельностью), так как получают информацию о том, что, хотя распознанная АПК субстанция и нарушает при­вычный состав антигенных структур организма, она не является достаточно чужеродной, чтобы принадлежать патогенным микроорганизмам. Поэтому раз­витие полноценного иммунного ответа против нее является нецелесообразным.

Иммунная толерант­ность

см. Иммунная толерантность

Иммунная толерант­ность – это уникальное свойство иммунной системы распознавать собственные антигены, но не реагировать на них развитием эффекторных механизмов.

Угроза формирования аутоиммунной реакции бывает при презентации аутоантигенов на достаточном активационном фоне (в условиях действия провоспалительных цитокинов и экспрессии адгезионных молекул), то аутореактивные Т-хелперы при антигенной презентации претерпевают апо­птоз (запрограммированную гибель). Дело в том, что провоспалительные- цито­кины наряду с активацией Т-клеток повышают их чувствительность к апоптозу. Таким образом, обеспечивается эффективный механизм регуляции количества активно пролиферирующих клеток. Поэтому активированный иммуногенным пептидом аутореактивный Т-хелпер становится очень чувствительным к запрог­раммированной гибели, которую должны отменить в первую очередь костимулирующие молекулы. В случае нарушения в этой тонкой системе в лимфоците реализуется каскад апоптоза.

Из-за гибели антигенспецифической Т-клетки в рецепторном репертуаре образуется «дыра» и иммунная система уже не способна развивать полноцен­ный ответ на данный антиген.

см. Воспаление

см. Презентация антигена

см. Первичный иммунный ответ

см. Клеточная цитотоксичность, Антителозависимая цитотоксичность

Механизмы, с помощью которых происходит непосредственное поврежде­ние патогена, называют эффекторными.

В результате иммунного ответа зачастую не формируются ка­кие-либо новые эффекторные механизмы. Факторы врожденной резистентности обладают мощным цитотоксическим потенциалом, который не реализуется в полном объеме на стадии первичной реакции из-за шаблонности распознавания патогена. Поэтому сложные и длительные (5-6 дней) процессы взаимодействия, пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, именуемые собственно иммунными реакциями, предназначены для наработки специфичес­кого механизма распознавания патогена для факторов врожденной резистентнос­ти и запоминания этого механизма на будущее. Вместе с тем именно иммунные механизмы берут на себя функцию руководства всеми факторами, задейство­ванными в борьбе с патогеном. Единственный компонент иммунной реакции, способный самостоятельно оказать повреждающий эффект, — цитотоксический Т-лимфоцит, но его эффекторный механизм мало отличается от таковою у естест­венных киллеров, относящихся к факторам врожденной резистентности.

Гуморальный иммунный ответ

см. Гуморальный иммунный ответ

Клеточный иммунный ответ

см. Т-киллеры

В случае внутри­клеточных патогенов и при возникновении опухолевых клеток реализуются так называемые клеточный иммунный ответ. Т-клетки, задействованные в этих реакциях, получили название Т-хелперов 1-го типа. Они продуцируют преимуще­ственно ИЛ-2, ФНО β, γ-ИФН.

Т-хелперы 1-го типа способствуют не синтезу антител, а формированию цитотоксических T-лимфоцитов (Т-киллеров). Поэтому иммунные реакции, инициируемые данными хелперами, и получили название клеточных. Сегодня склоняются к мысли, что активированные цитокинами Т-хелперов 1-го типа наивные CD8⁺ Т-клетки (будущие Т-киллеры) могут самостоятельно взаимо­действовать с АПК. При этом их антигенраспознающий рецептор взаимодей­ствует с комплексами пептид — HLA I, появляющимися на поверхности АПК (например, дендритных клеток), а молекула CD8 стабилизирует указанное вза­имодействие, выполняя роль корецептора. В данном случае необходимой яв­ляется экспрессия костимулирующих молекул. Их синтез АПК повышает под влиянием γ-ИФН Th I-го типа. В таком случае CD8⁺ Т-клетка активируется и начинает синтез ИЛ-2, который по аутокринному механизму приводит к уси­ленной пролиферации клетки — продуцента. В случае недостаточного синтеза собственного ИЛ-2 вступает в действие соответствующий цитокин Т-хелперов 1 -го типа. По окончании пролиферации происходит дифференцировка обра­зованного клона иммунных клеток. Так, из наивной CD8⁺ Т-клетки формиру­ется антигенспецифический компетентный Т-киллер, точнее, цитотоксический Т-лимфоцит. Он распознает соответствующие комплексы пептид — HLA I на поверхности скомпрометированных клеток (например, опухолевых), выполняя цитотоксические функции по отношению к ним. При этом взаимодействии уже не нужна экспрессия костимулирующих молекул. Материал с сайта http://wiki-med.com

Сворачивание иммунного ответа происходит за счет деятельности макро­фагов благодаря их уникальному свойству совершать антигенную презентацию без отрыва от очага пребывания патогена. Поскольку макрофаги продолжают выполнять функцию фагоцитоза и цитотоксичности, именно эти клетки рас­полагают достоверной информацией о текущем состоянии патогена. В случае его элиминации прекращается антигенная презентация и экспрессия костимулирующих молекул, продукции макрофагальных провоспалительных цитоки­нов и стимуляция выработки адгезионных молекул. Перечисленные факторы удерживают активированные лимфоциты от спонтанного апоптоза. Поэтому в случае выключения макрофага из работы, что бывает при полной элими­нации патогена, происходит массовая гибель лимфоцитов, задействованных в осуществлении иммунной реакции. Выживают лишь клетки памяти — по­пуляция антигенспецифических лимфоцитов, отличающихся резистентнос­тью к спонтанному апоптозу. Именно эти клетки и обеспечат более быстрый и эффективный иммунный ответ при повторном поступлении антигена. При сворачивании иммунных реакций макрофаги синтезируют преимуществен­но трансформирующий фактор роста β. Этот цитокин подавляет экспрессию ФНО-α и стимулирует хемотаксис фибробластов в очаг воспаления. С дру­гой стороны, ТФР-β индуцирует продукцию фактора роста фибробластов, что обуславливает их активную пролиферацию, а также обеспечивает повышение функциональной активности этих клеток, т.е. способствует продукции ими компонентов межклеточного матрикса — коллагенов, фибронектина, протеогликанов. Также этот цитокин стимулирует выработку фактора роста нервов и активирует процессы неоангиогенеза в очаге. Кроме того, процесс сворачи­вания иммунного ответа происходит за счет ИЛ-10 Th 3. Все это обеспечивает протекание процессов репарации и устранение повреждений, нанесенных воспитательной реакцией.

Регуляция иммунного ответа

см. Регуляция иммунного ответа